Влияние симваглизина на экспрессию и ингибирование 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим A редуктазы в печени крыс

   Исследованы активность, содержание белка и мРНК 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы (3-HMG-CoA-редуктазы) в печени крыс при введении симвастатина (СВ) и его комплексного соединения с глицирризиновой кислотой – симваглизина (СВГ). Получено снижение количества белка 3-HMG-CoA-редуктазы на 25 % в группе СВГ (р < 0,05) через 24 ч после введения субстанции. Количество матричной РНК в группе СВГ значительно увеличивается по сравнению с контрольной группой. In vitro СВГ является бесконкурентным ингибитором 3-HMG-CoA-редуктазы, Ki = 94 нМ. СВГ обретает свойства ингибитора в результате цитохром Р 450-зависимого метаболизма – добавление в суспензию микросом метирапона в концентрации 1 мМ полностью предотвращает ингибирование 3-HMG-CoA-редуктазы. В концентрации 300 нМ СВ и СВГ в одинаковой степени подавляют синтез мевалоната – на 39,15 ± 8,27 и 38,85 ± 3,04 % соответственно.

1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Кардиоваск. тер. проф. – 2009. – Т. 6. – Прил. 3. – С. 6–37.

2. Вавилин В. А. Современный взгляд на молекулярные механизмы действия статинов / В. А. Вавилин [и др.] // Молекуляр. медицина. – 2011. – № 3. – C. 17–23.

3. Вавилин В. А. Гипохолестеринемические свойства комплексного соединения симвастатина с глицирризиновой кислотой (симваглизина) в экспериментальных моделях / В. А. Вавилин [и др.] // Биомед. хим. – 2008. – Т. 54 (3). – C. 301–313.

4. Рагино Ю. И. Изучение холестеринснижающего эффекта и безопасности симваглизина на модели гиперхолестеринемии у кроликов / Ю. И. Рагино [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2008. – Т. 145, № 3. – C. 285–288.

5. Стахнева Е. М. Липидснижающий и антиоксидантный эффекты симваглизина при экспериментальной гиперхолестеринемии / Е. М, Стахнева [и др.] // Региональное кровообращение и микроциркуляция. – 2008. – Т. 7, № 2 (26). – C. 52–54.

6. Рагино Ю. И. Изучение антиоксидантного и нормализующего функцию эндотелия эффектов симваглизина на модели гиперхолестеринемии у кроликов / Ю. И. Рагино [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2008. – Т. 146, № 8. – С. 171–175.

7. Espenshade P. J., Hughes A. L. Regulation of Sterol Synthesis in Eukaryotes // Annu. Rev. Genet. 2007. Vol. 41. P. 401–27.

8. Horton J. D., Goldstein J. L., Brown M. S. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 109. P. 1125–1131.

9. Kleinsek D. A., Jabalquinto A. M., Porter J. W. In vivo and in vitro mechanisms regulating rat liver beta-hydroxy-beta-methylglutaryl coenzyme A reductase activity // J. Biol. Chem. 1980. Vol. 10. N 255 (9). P. 3918–3923.

10. Jemal M., Schuster A., Whigan D. B. Liquid chromatography / tandem mass spectrometry methods for quantitation of mevalonic acid in human plasma and urine: method validation, demonstration of using a surrogate analyte, and demonstration of unacceptable matrix effect in spite of use of a stable isotope analog internal standard. // Rapid Commun. Mass. Spectrom. 2003. Vol 17(15). P. 1723–1734.

11. Scharnagl H., März W., Schliack M., Löser R., Gross W. A novel assay for cytosolic 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A synthase activity using reversed-phase ion-pair chromatography: demonstration that Lifibrol (K12.148) modulates the enzyme activity // J. Lipid Res. 1995. Vol. 36 (3). P. 622–627.

12. Conde K., Roy S., Freake H. C. et al. Atorvastatin and Simvastatin Have Distinct Effects on Hydroxy Methylglutaryl-CoA Reductase Activity and mRNA Abundance in the Guinea Pig // Lipids. 1999. Vol. 34, N 12. P. 1327–1332.

13. Ness G. C., Chambers C. M., Lopez D. Atorvastatin action involves diminished recovery of hepatic HMG-CoA reductase activity // J. Lipid Res. 1998. Vol. 39. P. 75–84.

14. Толстиков Г. А. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине / Г. А. Толстиков [и др.] –Новосибирск: Гео, 2007. – 311 с.

15. Gao Q. T., Chen X. H., Bi K. S. Comparative Pharmacokinetic Behavior of Glycyrrhetic Acid after Oral Administration of Glycyrrhizic Acid and Gancao-Fuzi-Tang // Biol. Pharm. Bull. 2004. Vol. 27 (2). P. 226–228.

16. Zhao W. J., Wang D. J., Wei C. M. et al. Determination of glycyrrhetic acid in human plasma by HPLC-MS method and investigation of its pharmacokinetics // J. Clin. Pharm. Ther. 2008. Vol. 33. P. 289–294.

17. Takeda S., Ishihara K., Wakui Y. et al. Bioavailability Study of Glycyrrhetic Acid after Oral Administration of Glycyrrhizin in Rats; Relevance to the Intestinal Bacterial Hydrolysis // J. Pharm. Pharmacol. 1996. Vol. 48. P. 902–905.

18. Ozaki Y., Noguchi M., Kamakura H., Harada M. Studies on concentration of glycyrrhizin in plasma and its absorption after oral administration of licorice extract and glycyrrhizin // Yakugaku Zasshi. 1990. Vol. 110 (1). P. 77–81.

19. Eu C., Lim W., Ton S., Kadir Kh. Glycyrrhizic acid improved lipoprotein lipase expression, insulin sensitivity, serum lipid and lipid deposition in high-fat diet-induced obese rats // Lipids in Health and Disease. 2010. Vol. 9. P. 81.

20. Yin C. Y., Ha T. S., Kadir K. A. Effects of Glycyrrhizic Acid on Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPARγ), Lipoprotein Lipase (LPL), Serum-Lipid and HOMA-IR in Rats // PPAR Research. 2010. Article ID 530265. 6 pages doi:10.1155/2010/530265.

21. Prueksaritanont T., Gorham L. M., Ma B., Liu L., Yu X., Zhao J. J., Slaughter D. E., Arison B. H., Vyas K. P. In vitro metabolism of simvastatin in humans [SBT]identification of metabolizing enzymes and effect of the drug on hepatic P450s // Drug. Metab. Dispos. 1997. Vol. 25 (10). P. 1191–1199.

22. Prueksaritanont T., Ma B., Yu N. The human hepatic metabolism of simvastatin hydroxy acid is mediated primarily by CYP3A, and not CYP2D6 // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. Vol. 56 (1). P. 120–124.

23. Vickers S., Duncan C. A., Vyas K. P., Kari P. H., Arison B., Prakash S. R., Ramjit H. G., Pitzenberger S. M., Stokker G., Duggan D. E. In vitro and in vivo biotransformation of simvastatin, an inhibitor of HMG CoA reductase // Drug. Metab. Dispos. 1990. Vol. 18 (4). P. 476–483.

24. Dansette P. M., Jaoen M., Pons C. HMG-CoA reductase activity in human liver microsomes: comparative inhibition by statins // Exp. Toxicol. Pathol. 2000. Vol. 52 (2). P. 145–148.

25. ?. Hoffman W. F., Alberts A. W., Anderson P. S., Chen J. S., Smith R. L., Willard A. K. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. 4. Side chain ester derivatives of mevinolin // J. Med. Chem. 1986. Vol. 29 (5). P. 849–852.

26. Istvan E. S. Structural mechanism for statin inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase // Am. Heart J. 2002. Vol. 144 (6 Suppl). P. S27–S32.

27. Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики / Э. Корниш-Боуден. – М.: Мир, 1979. – 280 с.