aterosklerozАтеросклерозAteroscleroz2078-256X2949-3633НИИТПМ-филиал ИЦиГ СО РАНateroskleroz-746Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВлияние симваглизина на экспрессию и ингибирование 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим A редуктазы в печени крысInfluence of simvA glyzin on expression and inhibition of hmg-coa reductase in rats liverРагиноЮ. И.RaginoYu. I.

Юлия Игоревна Рагино, д-р мед. наук, проф., зав. лабораторией

лаборатория клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний

630089

ул. Бориса Богаткова, 175/1

Новосибирск

630089

Boris Bogatkov str., 175/1

Novosibirsk

ragino@mail.ruВавилинВ. А.VavilinV. A.

Валентин Андреевич Вавилин, д-р мед. наук, проф., зав. лабораторией

лаборатория метаболизма лекарств и фармакокинетики

630117

ул. Тимакова, 2

Новосибирск

630117

Timakov str., 2

Novosibirsk

drugsmet@soramn.ruСтахневаЕ. М.StakhnevaE. M.

Екатерина Михайловна Стахнева, канд. биол. наук, старший научный сотрудник

лаборатория клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний

630089

ул. Бориса Богаткова, 175/1

Новосибирск

630089

Boris Bogatkov str., 175/1

Novosibirsk

office@iimed.ruСалахутдиновН. Ф.SalakhutdinovN. F.

Нариман Фаридович Салахутдинов, д-р хим. наук, зав. отделом

СО РАН

ФГБНУ «Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова»

отдел медицинской химии

630090

просп. Академика Лаврентьева, 9

Новосибирск

630090

Academik Lavrentjev av., 9

Novosibirsk

anvar@nioch.nsc.ruСафроноваО. Г.SafronovaO. G.

Ольга Геннадьевна Сафронова, канд. биол. наук, старший научный сотрудник

лаборатория метаболизма лекарств и фармакокинетики

630117

ул. Тимакова, 2

Новосибирск

630117

Timakov str., 2

Novosibirsk

drugsmet@soramn.ruШинтяпинаА. Б.ShintyapinaA. B.

Александра Борисовна Шинтяпина, канд. биол. наук, научный сотрудник

лаборатория метаболизма лекарств и фармакокинетики

630117

ул. Тимакова, 2

Новосибирск

630117

Timakov str., 2

Novosibirsk

drugsmet@soramn.ruЛяховичВ. В.LyakhovichV. V.

Вячеслав Валентинович Ляхович, д-р мед. наук, проф., академик, директор

630117

ул. Тимакова, 2

Новосибирск

630117

Timakov str., 2

Novosibirsk

drugsmet@soramn.ruНикитинЮ. П.NikitinYu. P.

Юрий Петрович Никитин, д-р мед. наук, проф., академик 

630089

ул. Бориса Богаткова, 175/1

Новосибирск

630089

Boris Bogatkov str., 175/1

Novosibirsk

yuri-nikitin@ngs.ruФГБНУ «НИИ терапии и профилактической медицины»Institute of Internal and Preventive MedicineФГБНУ «НИИ молекулярной биологии и биофизики»Institute of Molecular Biology and BiophysicsРАНNovosibirsk Institute of Organic Chemistry2015170420221121419Copyright © Рагино Ю.И., Вавилин В.А., Стахнева Е.М., Салахутдинов Н.Ф., Сафронова О.Г., Шинтяпина А.Б., Ляхович В.В., Никитин Ю.П., 20222022Рагино Ю.И., Вавилин В.А., Стахнева Е.М., Салахутдинов Н.Ф., Сафронова О.Г., Шинтяпина А.Б., Ляхович В.В., Никитин Ю.П.Ragino Y.I., Vavilin V.A., Stakhneva E.M., Salakhutdinov N.F., Safronova O.G., Shintyapina A.B., Lyakhovich V.V., Nikitin Y.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ateroskleroz.elpub.ru/jour/article/view/746

   Исследованы активность, содержание белка и мРНК 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы (3-HMG-CoA-редуктазы) в печени крыс при введении симвастатина (СВ) и его комплексного соединения с глицирризиновой кислотой – симваглизина (СВГ). Получено снижение количества белка 3-HMG-CoA-редуктазы на 25 % в группе СВГ (р < 0,05) через 24 ч после введения субстанции. Количество матричной РНК в группе СВГ значительно увеличивается по сравнению с контрольной группой. In vitro СВГ является бесконкурентным ингибитором 3-HMG-CoA-редуктазы, Ki = 94 нМ. СВГ обретает свойства ингибитора в результате цитохром Р 450-зависимого метаболизма – добавление в суспензию микросом метирапона в концентрации 1 мМ полностью предотвращает ингибирование 3-HMG-CoA-редуктазы. В концентрации 300 нМ СВ и СВГ в одинаковой степени подавляют синтез мевалоната – на 39,15 ± 8,27 и 38,85 ± 3,04 % соответственно.

   Activity, level of protein and mRNA HMG-CoA reductase were investigated in rats liver treated with simvastatin (SV), its complex compound with glycyrrhizic acid – simvaglyzin (SVG) and glycyrrhizic acid alone. Level of protein HMG-CoA reductase was reduced on 25 % in SVG group (р < 0.05) 24 hours after introduction the last dose. Level of mRNA was significantly increased in experimental group in compared to control. In vitro SVG was uncompetitive inhibitor of HMG-CoA reductase (Ki = 94 nM). SVG gain the inhibitor properties following cytochrome P450-dependent metabolism. The addition of 1mM methyrapone in incubation medium fully prevented the inhibition of 3-HMG-CoA reductase. SV and SVG in concentrations of 300 nM inhibited of mevalonate synthesis rate by 39.15 ± 8.27 % and 38.85 ± 3.04 %, respectively.

глицирризиновая кислотасимвастатинкомплексное соединение симваглизинHMG-CoA-редуктазаglycyrrhizic acidsimvastatincomplex compound simvaglyzinHMG-CoA reductaseReferencesДиагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Кардиоваск. тер. проф. – 2009. – Т. 6. – Прил. 3. – С. 6–37.Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Кардиоваск. тер. проф. – 2009. – Т. 6. – Прил. 3. – С. 6–37.Вавилин В. А. Современный взгляд на молекулярные механизмы действия статинов / В. А. Вавилин [и др.] // Молекуляр. медицина. – 2011. – № 3. – C. 17–23.Вавилин В. А. Современный взгляд на молекулярные механизмы действия статинов / В. А. Вавилин [и др.] // Молекуляр. медицина. – 2011. – № 3. – C. 17–23.Вавилин В. А. Гипохолестеринемические свойства комплексного соединения симвастатина с глицирризиновой кислотой (симваглизина) в экспериментальных моделях / В. А. Вавилин [и др.] // Биомед. хим. – 2008. – Т. 54 (3). – C. 301–313.Вавилин В. А. Гипохолестеринемические свойства комплексного соединения симвастатина с глицирризиновой кислотой (симваглизина) в экспериментальных моделях / В. А. Вавилин [и др.] // Биомед. хим. – 2008. – Т. 54 (3). – C. 301–313.Рагино Ю. И. Изучение холестеринснижающего эффекта и безопасности симваглизина на модели гиперхолестеринемии у кроликов / Ю. И. Рагино [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2008. – Т. 145, № 3. – C. 285–288.Рагино Ю. И. Изучение холестеринснижающего эффекта и безопасности симваглизина на модели гиперхолестеринемии у кроликов / Ю. И. Рагино [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2008. – Т. 145, № 3. – C. 285–288.Стахнева Е. М. Липидснижающий и антиоксидантный эффекты симваглизина при экспериментальной гиперхолестеринемии / Е. М, Стахнева [и др.] // Региональное кровообращение и микроциркуляция. – 2008. – Т. 7, № 2 (26). – C. 52–54.Стахнева Е. М. Липидснижающий и антиоксидантный эффекты симваглизина при экспериментальной гиперхолестеринемии / Е. М, Стахнева [и др.] // Региональное кровообращение и микроциркуляция. – 2008. – Т. 7, № 2 (26). – C. 52–54.Рагино Ю. И. Изучение антиоксидантного и нормализующего функцию эндотелия эффектов симваглизина на модели гиперхолестеринемии у кроликов / Ю. И. Рагино [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2008. – Т. 146, № 8. – С. 171–175.Рагино Ю. И. Изучение антиоксидантного и нормализующего функцию эндотелия эффектов симваглизина на модели гиперхолестеринемии у кроликов / Ю. И. Рагино [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2008. – Т. 146, № 8. – С. 171–175.Espenshade P. J., Hughes A. L. Regulation of Sterol Synthesis in Eukaryotes // Annu. Rev. Genet. 2007. Vol. 41. P. 401–27.Espenshade P. J., Hughes A. L. Regulation of Sterol Synthesis in Eukaryotes // Annu. Rev. Genet. 2007. Vol. 41. P. 401–27.Horton J. D., Goldstein J. L., Brown M. S. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 109. P. 1125–1131.Horton J. D., Goldstein J. L., Brown M. S. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 109. P. 1125–1131.Kleinsek D. A., Jabalquinto A. M., Porter J. W. In vivo and in vitro mechanisms regulating rat liver beta-hydroxy-beta-methylglutaryl coenzyme A reductase activity // J. Biol. Chem. 1980. Vol. 10. N 255 (9). P. 3918–3923.Kleinsek D. A., Jabalquinto A. M., Porter J. W. In vivo and in vitro mechanisms regulating rat liver beta-hydroxy-beta-methylglutaryl coenzyme A reductase activity // J. Biol. Chem. 1980. Vol. 10. N 255 (9). P. 3918–3923.Jemal M., Schuster A., Whigan D. B. Liquid chromatography / tandem mass spectrometry methods for quantitation of mevalonic acid in human plasma and urine: method validation, demonstration of using a surrogate analyte, and demonstration of unacceptable matrix effect in spite of use of a stable isotope analog internal standard. // Rapid Commun. Mass. Spectrom. 2003. Vol 17(15). P. 1723–1734.Jemal M., Schuster A., Whigan D. B. Liquid chromatography / tandem mass spectrometry methods for quantitation of mevalonic acid in human plasma and urine: method validation, demonstration of using a surrogate analyte, and demonstration of unacceptable matrix effect in spite of use of a stable isotope analog internal standard. // Rapid Commun. Mass. Spectrom. 2003. Vol 17(15). P. 1723–1734.Scharnagl H., März W., Schliack M., Löser R., Gross W. A novel assay for cytosolic 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A synthase activity using reversed-phase ion-pair chromatography: demonstration that Lifibrol (K12.148) modulates the enzyme activity // J. Lipid Res. 1995. Vol. 36 (3). P. 622–627.Scharnagl H., März W., Schliack M., Löser R., Gross W. A novel assay for cytosolic 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A synthase activity using reversed-phase ion-pair chromatography: demonstration that Lifibrol (K12.148) modulates the enzyme activity // J. Lipid Res. 1995. Vol. 36 (3). P. 622–627.Conde K., Roy S., Freake H. C. et al. Atorvastatin and Simvastatin Have Distinct Effects on Hydroxy Methylglutaryl-CoA Reductase Activity and mRNA Abundance in the Guinea Pig // Lipids. 1999. Vol. 34, N 12. P. 1327–1332.Conde K., Roy S., Freake H. C. et al. Atorvastatin and Simvastatin Have Distinct Effects on Hydroxy Methylglutaryl-CoA Reductase Activity and mRNA Abundance in the Guinea Pig // Lipids. 1999. Vol. 34, N 12. P. 1327–1332.Ness G. C., Chambers C. M., Lopez D. Atorvastatin action involves diminished recovery of hepatic HMG-CoA reductase activity // J. Lipid Res. 1998. Vol. 39. P. 75–84.Ness G. C., Chambers C. M., Lopez D. Atorvastatin action involves diminished recovery of hepatic HMG-CoA reductase activity // J. Lipid Res. 1998. Vol. 39. P. 75–84.Толстиков Г. А. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине / Г. А. Толстиков [и др.] –Новосибирск: Гео, 2007. – 311 с.Толстиков Г. А. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине / Г. А. Толстиков [и др.] –Новосибирск: Гео, 2007. – 311 с.Gao Q. T., Chen X. H., Bi K. S. Comparative Pharmacokinetic Behavior of Glycyrrhetic Acid after Oral Administration of Glycyrrhizic Acid and Gancao-Fuzi-Tang // Biol. Pharm. Bull. 2004. Vol. 27 (2). P. 226–228.Gao Q. T., Chen X. H., Bi K. S. Comparative Pharmacokinetic Behavior of Glycyrrhetic Acid after Oral Administration of Glycyrrhizic Acid and Gancao-Fuzi-Tang // Biol. Pharm. Bull. 2004. Vol. 27 (2). P. 226–228.Zhao W. J., Wang D. J., Wei C. M. et al. Determination of glycyrrhetic acid in human plasma by HPLC-MS method and investigation of its pharmacokinetics // J. Clin. Pharm. Ther. 2008. Vol. 33. P. 289–294.Zhao W. J., Wang D. J., Wei C. M. et al. Determination of glycyrrhetic acid in human plasma by HPLC-MS method and investigation of its pharmacokinetics // J. Clin. Pharm. Ther. 2008. Vol. 33. P. 289–294.Takeda S., Ishihara K., Wakui Y. et al. Bioavailability Study of Glycyrrhetic Acid after Oral Administration of Glycyrrhizin in Rats; Relevance to the Intestinal Bacterial Hydrolysis // J. Pharm. Pharmacol. 1996. Vol. 48. P. 902–905.Takeda S., Ishihara K., Wakui Y. et al. Bioavailability Study of Glycyrrhetic Acid after Oral Administration of Glycyrrhizin in Rats; Relevance to the Intestinal Bacterial Hydrolysis // J. Pharm. Pharmacol. 1996. Vol. 48. P. 902–905.Ozaki Y., Noguchi M., Kamakura H., Harada M. Studies on concentration of glycyrrhizin in plasma and its absorption after oral administration of licorice extract and glycyrrhizin // Yakugaku Zasshi. 1990. Vol. 110 (1). P. 77–81.Ozaki Y., Noguchi M., Kamakura H., Harada M. Studies on concentration of glycyrrhizin in plasma and its absorption after oral administration of licorice extract and glycyrrhizin // Yakugaku Zasshi. 1990. Vol. 110 (1). P. 77–81.Eu C., Lim W., Ton S., Kadir Kh. Glycyrrhizic acid improved lipoprotein lipase expression, insulin sensitivity, serum lipid and lipid deposition in high-fat diet-induced obese rats // Lipids in Health and Disease. 2010. Vol. 9. P. 81.Eu C., Lim W., Ton S., Kadir Kh. Glycyrrhizic acid improved lipoprotein lipase expression, insulin sensitivity, serum lipid and lipid deposition in high-fat diet-induced obese rats // Lipids in Health and Disease. 2010. Vol. 9. P. 81.Yin C. Y., Ha T. S., Kadir K. A. Effects of Glycyrrhizic Acid on Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPARγ), Lipoprotein Lipase (LPL), Serum-Lipid and HOMA-IR in Rats // PPAR Research. 2010. Article ID 530265. 6 pages doi:10.1155/2010/530265.Yin C. Y., Ha T. S., Kadir K. A. Effects of Glycyrrhizic Acid on Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPARγ), Lipoprotein Lipase (LPL), Serum-Lipid and HOMA-IR in Rats // PPAR Research. 2010. Article ID 530265. 6 pages doi:10.1155/2010/530265.Prueksaritanont T., Gorham L. M., Ma B., Liu L., Yu X., Zhao J. J., Slaughter D. E., Arison B. H., Vyas K. P. In vitro metabolism of simvastatin in humans [SBT]identification of metabolizing enzymes and effect of the drug on hepatic P450s // Drug. Metab. Dispos. 1997. Vol. 25 (10). P. 1191–1199.Prueksaritanont T., Gorham L. M., Ma B., Liu L., Yu X., Zhao J. J., Slaughter D. E., Arison B. H., Vyas K. P. In vitro metabolism of simvastatin in humans [SBT]identification of metabolizing enzymes and effect of the drug on hepatic P450s // Drug. Metab. Dispos. 1997. Vol. 25 (10). P. 1191–1199.Prueksaritanont T., Ma B., Yu N. The human hepatic metabolism of simvastatin hydroxy acid is mediated primarily by CYP3A, and not CYP2D6 // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. Vol. 56 (1). P. 120–124.Prueksaritanont T., Ma B., Yu N. The human hepatic metabolism of simvastatin hydroxy acid is mediated primarily by CYP3A, and not CYP2D6 // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. Vol. 56 (1). P. 120–124.Vickers S., Duncan C. A., Vyas K. P., Kari P. H., Arison B., Prakash S. R., Ramjit H. G., Pitzenberger S. M., Stokker G., Duggan D. E. In vitro and in vivo biotransformation of simvastatin, an inhibitor of HMG CoA reductase // Drug. Metab. Dispos. 1990. Vol. 18 (4). P. 476–483.Vickers S., Duncan C. A., Vyas K. P., Kari P. H., Arison B., Prakash S. R., Ramjit H. G., Pitzenberger S. M., Stokker G., Duggan D. E. In vitro and in vivo biotransformation of simvastatin, an inhibitor of HMG CoA reductase // Drug. Metab. Dispos. 1990. Vol. 18 (4). P. 476–483.Dansette P. M., Jaoen M., Pons C. HMG-CoA reductase activity in human liver microsomes: comparative inhibition by statins // Exp. Toxicol. Pathol. 2000. Vol. 52 (2). P. 145–148.Dansette P. M., Jaoen M., Pons C. HMG-CoA reductase activity in human liver microsomes: comparative inhibition by statins // Exp. Toxicol. Pathol. 2000. Vol. 52 (2). P. 145–148.?. Hoffman W. F., Alberts A. W., Anderson P. S., Chen J. S., Smith R. L., Willard A. K. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. 4. Side chain ester derivatives of mevinolin // J. Med. Chem. 1986. Vol. 29 (5). P. 849–852.?. Hoffman W. F., Alberts A. W., Anderson P. S., Chen J. S., Smith R. L., Willard A. K. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. 4. Side chain ester derivatives of mevinolin // J. Med. Chem. 1986. Vol. 29 (5). P. 849–852.Istvan E. S. Structural mechanism for statin inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase // Am. Heart J. 2002. Vol. 144 (6 Suppl). P. S27–S32.Istvan E. S. Structural mechanism for statin inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase // Am. Heart J. 2002. Vol. 144 (6 Suppl). P. S27–S32.Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики / Э. Корниш-Боуден. – М.: Мир, 1979. – 280 с.Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики / Э. Корниш-Боуден. – М.: Мир, 1979. – 280 с.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.