Полиморфизм генов белков – регуляторов воспаления при атеросклерозе, осложненном развитием острого инфаркта миокарда

   С целью исследования характера ассоциированности генотипов цитокинов и ряда других регуляторных белков с развитием острого инфаркта миокарда (ОИМ) у мужчин разного возраста исследован полиморфизм промоторных участков генов: TNFC-863A; TNFG-308A; TNFG-238A; IL-1 β C-511T; IL-1 β T-31C; IL-4C-590T; IL-6G-174C; IL-10А-1082G; IL-10C-590A; MMP-2C-1306T; MMP-9C-1562T; HSP-70-2 A-1267G и HSP-70-HOM C- 2437T. Генотипирование аллельных вариантов генов осуществляли методом рестриктного анализа продуктов амплификации. Полиморфные участки амплифицировали с использованием пары специфичных праймеров, продукты амплификации подвергались гидролизу соответствующими эндонуклеазами рестрикции, гель – электрофорезу с последующим документированием и анализом. Обследовано 223 мужчины, перенесшие ранее ОИМ, и 95 здоровых мужчин европеоидного происхождения, соответствующих возрасту и социально бытовым условиям жизни. Показано, что практически в каждом полиморфном участке исследованных генов выявляются аллели и генотипы, в различной степени ассоциированные с развитием ОИМ. Часто эти генетические факторы риска синергически взаимодействуют с такими классическими факторами риска развития атеросклероза, как курение, возраст, избыточный индекс массы тела, повышенное артериальное давление. Установлено, что комплексный анализ выявления в геноме пациента целого ряда генотипов полиморфных участках генов цитокинов IL-1β – IL-6 – IL-4 – IL-10 – TNFA позволяет получить значительно более высокие показатели величины отношения шансов. Исследование полиморфизма генов белков, принимающих участие в регуляции активности воспаления, имеет самостоятельное значение в разработке комплексных генетических факторов риска развития атеросклероза и его сосудистых осложнений.

1. Skoog T., Dicht W., Boquist S. et al. Plasma tumour necrosis factor α and early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged men // Eur. Heart J. 2002. Vol. 23. P. 376–383.

2. Young J., Libby P., Schonbeck U. Cytokines in the pathogenesis of atherosclerosis // Thrombosis and Haemostasis. 2002. Vol. 88(4). P. 554–567.

3. Entman M. L., Smith W. C. Postreperfusion inflammation: a model for reaction to injury in cardiovascular disease // Cardiovasc. Res. 1994. Vol. 28. P. 1301–1311.

4. Лутай М. И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / М. И. Лутай. – https://www.studmed.ru/lutay-m-i-ateroskleroz-sovremennyy-vzglyad-na-patogenez_63a302a7d09.html

5. Campbell R. D., Trowsdale J., Raqoussis J. Map of the human major histocompatibility complex // Immunol Today. 1993. Vol. 14. P. 349–352.

6. Dalziel B., Gosby A. K., Bryson J. M., Caterson I. D. Association of the TNFalpha –308 G/A promoter polymorphism with insulin resistance and dyslipidaemia in an obese Australian population // Obesity Res. 2002. Vol. 10. P. 401–407.

7. Lusis A. J., Fogelman A. M., Fonarow G. C. Genetic basis of atherosclerosis. II. Clinical implications // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 2066–2071.

8. Богова О. Т. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз / О. Т. Богова, И. И. Чукаева // Рос. кардиол. журн. – 2003. – № 4. – C. 18–23.

9. Crea F., Biasucci L. M., Buffon A. et al. Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1997. Vol. 80. P. 10E–16E.

10. Gabriel A. S., Ahnve S., Wretlind B., Martinsson A. IL-6 and IL-1 receptor antagonist in stable angina pectoris and relation of IL-6 to clinical findings in acute myocardial infarction // J. Intern. Med. 2000. Vol. 248. P. 61–66.

11. Ridker P. M., Rifai N., Stampfer M. J., Hennekens C. H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 1767–1772.

12. Brull D. J., Montgomery H. E., Sanders J. et al. Atherosclerosis and Lipoproteins Interleukin-6 Gene - 174G>C and -572G>C Promoter Polymorphisms Are Strong Predictors of Plasma Interleukin-6 Levels After Coronary Artery Bypass Surgery // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. Vol. 21. P. 1458–1463.

13. Fernandez-Real J.-M., Broch M., Vendrell J. et al. Interleukin-6 Gene Polymorphism and Lipid Abnormalities in Healthy Subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. P. 1334–1339.

14. Bennermo M., Held C., Stemme S. et al. Genetic Predisposition of the Interleukin-6 Response to Inflammation: Implications for a Variety of Major Diseases? // Clinical Chemistry. 2004. Vol. 50 (11). P. 2136–2140.

15. Humphriesl S. E., Luongl L. A., Oggl M. S. et al. The interleukin-6 −174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men // Eur. Heart J. 2001. Vol. 22. P. 2243–2252.

16. Jones K. G., Brull D. J., Brown L. C. et al. Interleukin-6 (IL-6) and the Prognosis of Abdominal Aortic Aneurysms // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 2260–2265.

17. Kim S.-H., Mok J.-W., Kim H.-S., Joo C. K. Association of −31T>C and −511 C>T polymorphisms in the interleukin 1 beta (IL-1B) promoter in Korean keratoconus patients // Molecular Vision. 2008. Vol. 14. P. 2109–2116.

18. Ruzzo A., Graziano F., Pizzagalli F. et al. Interleukin 1B gene (IL-1B) and interleukin 1 receptor antagonist gene (IL-1RN) polymorphisms in Helicobacter pylori-negative gastric cancer of intestinal and diffuse histotype // Annals of Oncology. 2005. Vol. 16(6). P. 887–892.

19. Lai J., Zhou D., Xia S. et al. Association of interleukin-1 gene cluster polymorphisms with ischemic stroke in a Chinese population // Neurol India. 2006. Vol. 54. P. 366–369.

20. Громова А. Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / А. Ю. Громова, А. С. Симбирцева // Цитокины и воспаление. – 2005. – № 2. – С. 3–12.

21. El-Omar E. M., Carrington M., Chow W. H. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer // Nature. 2000. Vol. 404. P. 398–402.

22. Панченко Е. П. Механизмы развития острого коронарного синдрома / Е. П. Панченко // Рос. мед. журн. – 2000. – № 8. – С. 359–370.

23. Shah P. K., Falk E., Badimon J. J. Human monocytederived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosclerotic plaques. Potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications for plaque rupture // Circulation. 1995. Vol. 92. P. 1565–1569.

24. Козулин В. Ю. Российские рекомендации по лечению острого коронарного синдрома / В. Ю. Козулин. – http://education.almazovcentre.ru/about_institute/kafedra/fakultet_podgotovki_kadrov_vyshey_kvalifikacii/cardiology/sotrudniki/kozulin-vikentii-iurevich/?

25. Wilhelm S. M., Collier I. E., Marmer B. L. et al. SV40-transformed human lung fibroblasts secrete a 92-kDa type IV collagenase which is identical to that secreted by normal human macrophages // J. Biol. Chem. 1989. Vol. 264. P. 17213–17221.

26. Pollanen P. J., Karhunen P. J., Mikkelsson J., Laippala P. Coronary artery complicated lesion area is related to functional polymorphism of matrix metalloproteinase 9 gene: An autopsy study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. Vol. 21. P. 1446–1450.

27. Королева О. С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления / О. С. Королева, Д. А. Затейщиков // Фарматека. Кардиология и общая терапия. – 2007. Т. 8/9. C. 30–36.

28. Inokubo Y., Hanada H. L. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome // Am. Heart J. 2001. Vol. 141. P. 211–217.

29. Kondapaka S. B., Fridman R., Reddy K. B. Epidermal growth factor and amphiregulin up-regulate matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in human breast cancer cells // Int. J. Cancer. 1997. Vol. 70. P. 722–726.

30. Zhang B., Herrmann S. M., Eriksson P. et al. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis // Circulation. 1999. Vol. 99. P. 1788–1794.

31. Pollanen P. J., Lehtimaki T., Mikkelsson J. et al. Matrix metalloproteinase 3 and 9 gene promoter polymorphisms: joint action of two loci as a risk factor for coronary artery complicated plaques // Atherosclerosis. 2005. Vol. 180. P. 73–78.

32. Jayakumar J., Suzuki K., Khan M. et al. Gene transfer for myocardial protection: transfection of donor hearts with heat shock protein 70 gene protects cardiac function against ischemia-reperfusion injury // Circulation. 2000. Vol. 102 (3). P. 302–306.

33. Jong P. R., Schadenberg A. W. L., Jansen N. J. G., Prakken B. J. HSP-70 and cardiac surgery: molecular chaperone and inflammatory regulator with compartmentalized effects // Cell Stress and Chaperones. 2009. Vol. 14. P. 117–131.

34. Meng X., Harken A. H. The interaction between HSP70 and TNF-a expression: a novel mechanism for protection of the myocardium against post-injury depression // Shock. 2002. Vol. 17(5). P. 345–353.

35. Mizushima Y., Wang P., Jarrar D. et al. Preinduction of heat shock proteins protects cardiac and hepatic functions following trauma and hemorrhage // Am. J. Physiol. 2000. Vol. 278. P. 352–359.

36. Suzuki K., Sawa Y., Kagisaki K. et al. Reduction in myocardial apoptosis associated with over expression of heat shock protein 70 // Basic Res. Cardiol. 2000. Vol. 95. P. 397–403.

37. Pockley A. G., Georgiades A., Thulin T. et al. Serum heat hock shock protein 70 predict the development of atherosclerosis in subjects with established hypertension // Hypertenion. 2003. Vol. 42. P. 235–238.

38. Milner C. M., Champell R. D. Structure and expression of the three MHC-linked HSP70 genes // Immunogenetics. 1990. Vol. 32. P. 242–251.

39. Шевченко А. В. Особенности полиморфизма промоторных регионов генов цитокинов IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и TNF-α европеоидного населения Западной Сибири / А. В. Шевченко, О. В. Голованова, В. И. Коненков // Имунология. – 2010. – № 4. – C. 176–181.

40. Pociot F., Ronningen K. S., Nerup J. Polymorphic analysis of the human MHC-linked heat shock protein 70 (HSP-70-2) and HSP-70-Hom genes in insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) // Scand. J. Immunol. 1993. Vol. 38. P. 491–495.

41. Шевченко А. В. Анализ полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ-2 и 9 у пациентов с ишемической болезнью сердца / А. В. Шевченко [и др.] // Терапевт. архив. – 2010. – № 1. – C. 31–35.

42. Вейр Б. Анализ генетических данных: Дискретные генетические признаки / Б. Вейр. – Пер. с англ. – М.: Мир, 1995. – 400 c.

43. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю. Реброва. – М.: Медиасфера, 2002. – 312 c.

44. Юнкеров В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев. – СПб.: ВМедА, 2002. – 266 с.

45. Bland J. M., Altman D. G. Education and debate. The odds ratio // BMJ. 2000. Vol. 320. P. 1468.

46. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. – Пер. с англ. – М.: Практика, 1998. – 459 с.

47. Koch W., Kastrati A., Bottiger C. et al. Interleukin-10 and tumor necrosis factor gene polymorphisms and risk of coronary artery disease and myocardial infarction // Atherosclerosis. 2001. Vol. 159 (1). Р. 137–144.

48. Iacoviello L., Di Castelnuovo A., Gattone M. et al. IGIGI Investigators. Polymorphisms of the interleukin-1beta gene affect the risk of myocardial infarction and ischemic stroke at young age and the response of mononuclear cells to stimulation in vitro // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. Vol. 25 (1). P. 222–227.

49. Chen H., Wilkins L. M., Aziz N. et al. Single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-1B gene affect transcription according to haplotype context // Hum. Mol. Genet. 2006. Vol. 15. P. 519–529.

50. Hulkkonen J., Laippala P., Hurme M. A rare allele combination of the interleukin-1 gene complex is associated with high interleukin-1 beta plasma levels in healthy individuals // Eur. Cytokine Netw. 2000. Vol. 11. P. 251–255.

51. Chang Y. W., Jang J. Y., Kim N. H. et al. Interleukin 1B (IL-1B) polymorphisms and gastric mucosal levels of IL-1β cytokine in Korean patients with gastric cancer // Int. J. Cancer. 2005. Vol. 114. P. 465–471.

52. Altman R. Risk factors in coronary atherosclerosis athero-inflammation: the meeting point // Thrombosis J. 2003. Vol. 1 (1). P. 4–14.

53. Robbins M., Topol E. J. Inflammation in acute coronary syndromes // Cleveland Clinic. J. Med. 2002. Vol. 69 (2). P. 130–142.

54. Willerson J. T. Systemic and local inflammation in patients with unstable atherosclerotic plaques // Prog. Cardiovasc. Dis. 2002. Vol. 44 (6). P. 469–478.

55. Hollegaard M. V., Bidwell J. L. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, Supplement 3 // Genes and Immunity. 2006. Vol. 7. P. 269–276.

56. Wilson A. G., Symons J. A., McDowell T. L. et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94. P. 3195–3199.

57. Skoog T., van ’t Hooft F. M., Kallin B. A common functional polymorphism (C_A substitution at position-863) in the promoter region of the tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) gene associated with reduced circulating levels of TNF-α // Hum. Mol. Genet. 1999. Vol. 8. P. 1443–1449.

58. Appoloni O., Dupont E., Vandercruys M. et al. Association Between the TNF-2 Allele and a Better Survival in Cardiogenic Shock // CHEST. 2004. Vol. 125. P. 2232–2237.

59. Antonicelli R., Olivieri F., Cavallone L. et al. Tumor necrosis factor-alpha gene -308G>A polymorphism is associated with ST-elevation myocardial infarction and with high plasma levels of biochemical ischemia markers // Coronary Artery Disease. 2005. Vol. 16 (8). P. 489–493.

60. Hall S. K., Perregaux D. G., Gabel C. A. Correlation of polymorphic variationin the promoter region of the interleukin-1 beta gene with secretion of interleukin-1 beta protein // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. P. 1976–1983.

61. Wen A. Q., Wang J., Feng K. Effects of haplotypes in the interleukin 1beta promoter on lipopolysaccharideinduced interleukin 1beta expression // Shock. 2006. Vol. 26. Р. 25–30.

62. Strandberg L., Mellström D., Ljunggren Ö. et al. IL-6 and IL-1B Polymorphisms are Associated With Fat Mass in Older Men: The MrOS Study Sweden // Obesity. 2008. Vol. 16. P. 710–713.

63. Jager J., Grémeaux T., Cormont M. et al. Interleukin-1beta-induced insulin resistance in adipocytes through down-regulation of insulin receptor substrate-1 expression // Endocrinology. 2007. Vol. 148. P. 241–251.

64. Suzuki K., Inoue T., Yanagisawa A. et al. Association between Interleukin-1B C-31T Polymorphism and Obesity in Japanese // J. Epidemiol. 2009. Vol. 19 (3). P. 131–135.

65. Goyenechea E., Parra D., Martínez J. A. Role of IL-6 and its -174G>C polymorphism in weight management and in the metabolic comorbidities associated with obesity // An. Sist. Sanit. Navar. 2005. Vol. 28 (3). P. 357–366.

66. Гончарова Н. С. Матриксные металлопротеиназы: значение в ремоделировании миокарда при клапанных пороках сердца / Н. С. Гончарова [и др.] // Кардиология. – 2007. – № 12. – C. 49–52.

67. Blankenberg S., Rupprecht H. J., Poirier O., Bickel C. et al. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 1579–1585.

68. Cho H.-J., Chae I.-H., Park K.-W. et al. Functional polymorphism in the promoter region of the gelatinase B gene in relation to coronary artery disease and restenosis after percutaneous coronary inter vention // J. Hum. Gen. 2002. Vol. 47 (2). P. 88–91.

69. Morgan A. R., Zhang B., Tapper W. et al. Haplotypic analysis of the MMP-9 gene in relation to coronary artery disease // J. Mol. Med. 2003. Vol. 81 (5). P. 321–326.

70. Galis Z. S., Sukhova G. K., Kranzhofer R. et al. Macrophage foam cells from experimental atheroma constitutively produce matrix degrading proteinases // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92. P. 402–406.

71. Lamblin N., Bauters Ch., Hermant X. et al. Polymorphisms in the Promoter Regions of MMP-2, MMP-3, MMP-9 and MMP-12 Genes as Determinants of Aneurysmal Coronary Artery Disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 40 (1). P. 43–48.

72. Spinale F. G. Matrix metalloproteinase gene polymorphisms in heart failure: new pieces to the myocardial matrix puzzle // Eur. Heart Journal. 2004. Vol. 25. P. 631–633.

73. Berberian P. A., Myers W., Tytell M. et al. Immunohistochemical localization of heat shock protein-70 in normal-appearing and atherosclerotic specimens of human arteries // Am. J. Pathology. 1990. Vol. 136 (1). P. 71–80.

74. Giacconi R., Caruso C., Lio D. et al. 1267 HSP-70-2 polymorphism as a risk factor of statins on adhesion molecule expression in endothelial cells for carotid plaque rupture and cerebral ischaemia in old type 2 diabetes-atherosclerotic patients // Mech. Ageing. Dev. 2005. Vol. 126. P. 866–873.

75. Bolla M. K., Miller G. J., Yellon D. M. et al. Analysis of the association of a heat shock protein70-1 gene promoter polymorphism with myocardial infarction and coronary risk traits // Dis Markers. 1998. Vol. 13. P. 227–235.

76. He M., Guo H., Yang X. et al. Functional SNPs in HSPA1AGene Predict Risk of Coronary Heart Disease// PLoS ONE-2009. Vol. 4 (3). P. e4851.

77. Giacconi R., Cipriano C., Muti E. et al. Involvement of −308 TNF-α and 1267 HSP-70-2 polymorphisms and zinc status in the susceptibility of coronary artery disease (CAD) in old patients // Biogerontology. 2006. Vol. 7 (5-6). P. 347–356.

78. Zhou F., Wang F., Li F. et al. Association of hsp70-2 and hsp-hom gene polymorphisms with risk of acute high-altitude illness in a Chinese population// Cell Stress Chaperones. 2005. Vol. 10 (4). P. 349–356.