Ассоциации уровня белка клото и липидных показателей крови с атеросклерозом сонных артерий у мужчин

Цель исследования – изучить ассоциации сывороточного содержания белка Клото и липидных показателей крови с атеросклерозом брахиоцефальных артерий (БЦА) у мужчин.

Материал и методы. Одномоментное сравнительное исследование, в которое были включены мужчины 50–65 лет (n = 63, возраст 54 [53; 60] года (медиана [нижняя квартиль; верхняя квартиль])), проходящие ультразвуковое исследование БЦА в НИИ терапии и профилактической медицины – филиале ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН. Биохимические показатели определяли стандартными энзиматическими методами, концентрацию в сыворотке крови белка Клото – с помощью иммуноферментного анализа.

Результаты. Обнаружена тенденция к увеличению содержания сывороточного белка Клото в группе лиц с атеросклерозом БЦА по сравнению с группой без атеросклероза БЦА (соответственно 705 [463; 1255] и 447 [282; 881] пг/мл, р = 0,061). Также у мужчин этой группы выявлен более высокий уровень триглицеридов (ТГ) (1,7 [1,1; 2,2] и 1,4 [0,9; 1,8] ммоль/л, р = 0,046) и меньшее содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) (1,1 [0,8; 1,3] и 1,4 [0,9; 1,6] ммоль/л, р = 0,016). При корреляционном анализе в группе мужчин с атеросклерозом БЦА обнаружена прямая связь уровня белка Клото с концентрацией ТГ (0,290; р = 0,031) и отрицательная – с содержанием ХС ЛПВП (–0,361; р = 0,046). Результаты логистического регрессионного анализа показали, что вероятность обнаружения атеросклеротических бляшек в БЦА возрастает в 1,2 раза (95%-й доверительный интервал (95 % ДИ) 1,0–1,4, р = 0,038) при увеличении возраста и в 9,2 раза (95 % ДИ 2,3–36,5, р = 0,002) при наличии гипертонической болезни.

Заключение. В клинической выборке мужчин 50–65 лет относительный риск атеросклеротического поражения сонных артерий прямо ассоциирован с возрастом и наличием гипертонической болезни и не связан с уровнем сывороточного белка Клото.

1. Global health estimates 2020: deaths by cause, age, sex, by country and by region, 2000–2019. Geneva World Health Organ.

2. Martín-Núñez E., Donate-Correa J., López-Castillo Á., Delgado-Molinos A., Ferri C., Rodríguez-Ramos S., Cerro P., Pérez-Delgado N., Castro V., Hernández-Carballo C., Mora-Fernández C., Navarro-González J.F. Soluble levels and endogenous vascular gene expression of KLOTHO are related to inflammation in human atherosclerotic disease. Clin. Sci. (Lond), 2017 Oct 25; 131 (21): 2601–2609. doi: 10.1042/CS20171242

3. Mylonas K.S., Karangelis D., Androutsopoulou V., Chalikias G., Tziakas D., Mikroulis D., Iliopoulos D.C., Nikiteas N., Schizas D. Stem cell genes in atheromatosis: The role of Klotho, HIF1α, OCT4, and BMP4. IUBMB Life, 2022 Oct; 74 (10): 1003–1011. doi: 10.1002/iub.2667

4. Martín-Núñez E., Pérez-Castro A., Tagua V.G., Hernández-Carballo C., Ferri C., Pérez-Delgado N., Rodríguez-Ramos S., Cerro-López P., López-Castillo Б., Delgado-Molinos A., López-Tarruella V.C., Arévalo-Gómez M.A., González-Luis A., Martín-Olivera A., Morales-Estévez C.C., Mora-Fernández C., Donate-Correa J., Navarro-González J.F. Klotho expression in peripheral blood circulating cells is associated with vascular and systemic inflammation in atherosclerotic vascular disease. Sci. Rep., 2022 May 19; 12 (1): 8422. doi: 10.1038/s41598-022-12548-z

5. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H., Kawaguchi H., Suga T., Utsugi T., Ohyama Y., Kurabayashi M., Kaname T., Kume E., Iwasaki H., Iida A., Shiraki-Iida T., Nishikawa S., Nagai R., Nabeshima Y.I. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature, 1997; 390: 45–51. doi: 10.1038/36285

6. Ritter C.S., Zhang S., Delmez J., Finch J.L., Slatopolsky E. Differential expression and regulation of Klotho by paricalcitol in the kidney, parathyroid, and aorta of uremic rats. Kidney Int., 2015 Jun; 87 (6): 1141–1152. doi: 10.1038/ki.2015.22

7. Donate-Correa J., Martín-Núñez E., Martin-Olivera A., Mora-Fernández C., Tagua V.G., Ferri C.M., López-Castillo Á, Delgado-Molinos A., López-Tarruella V.C., Arévalo-Gómez M.A., Pérez-Delgado N., González-Luis A., Navarro-González J.F. Klotho inversely relates with carotid intima-media thickness in atherosclerotic patients with normal renal function (eGFR ≥ 60 mL/min/1.73m2): a proof-of-concept study. Front Endocrinol. (Lausanne), 2023 May 19; 14: 1146012. doi: 10.3389/fendo.2023.1146012

8. Willeit P., Tschiderer L., Allara E., Reuber K., Seekircher L., Gao L., Liao X., Lonn E., Gerstein H.C., Yusuf S., Brouwers F.P., Asselbergs F.W., van Gilst W., Anderssen S.A., Grobbee D.E., Kastelein J.J.P., Visseren F.L.J., Ntaios G., Hatzitolios A.I., Savopoulos C., Nieuwkerk P.T., Stroes E., Walters M., Higgins P., Dawson J., Gresele P., Guglielmini G., Migliacci R., Ezhov M., Safarova M., Balakhonova T., Sato E., Amaha M., Nakamura T., Kapellas K., Jamieson L.M., Skilton M., Blumenthal J.A., Hinderliter A., Sherwood A., Smith P.J., van Agtmael M.A., Reiss P., van Vonderen M.G.A., Kiechl S., Klingenschmid G., Sitzer M., Stehouwer C.D.A., Uthoff H., Zou Z.Y., Cunha A.R., Neves M.F., Witham M.D., Park H.W., Lee M.S., Bae J.H., Bernal E., Wachtell K., Kjeldsen S.E., Olsen M.H., Preiss D., Sattar N., Beishuizen E., Huisman M.V., Espeland M.A., Schmidt C., Agewall S., Ok E., Aşзi G., de Groot E., Grooteman M.P.C., Blankestijn P.J., Bots M.L., Sweeting M.J., Thompson S.G., Lorenz M.W.; PROG-IMT and the Proof-ATHERO Study Groups. Carotid Intima-Media Thickness Progression as Surrogate Marker for Cardiovascular Risk: Meta-Analysis of 119 Clinical Trials Involving 100 667 Patients. Circulation, 2020 Aug 18; 142 (7): 621–642. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046361

9. Navarro-González J.F., Donate-Correa J., Muros de Fuentes M., Pérez-Hernández H., Martínez-Sanz R., Mora-Fernández C. Reduced Klotho is associated with the presence and severity of coronary artery disease. Heart, 2014 Jan; 100 (1): 34–40. doi: 10.1136/heartjnl-2013-304746

10. Zheng S., Zheng Y., Jin L., Zhou Z., Li Z. Relationship between serum soluble klotho protein and coronary artery calcification and prognosis in patients on maintenance hemodialysis. Iran. J. Public. Health, 2018; 47: 510–518.

11. Donate-Correa J., Ferri C.M., Martín-Núсez E., Pérez-Delgado N., González-Luis A., Mora-Fernández C., Navarro-González J.F. Klotho as a biomarker of subclinical atherosclerosis in patients with moderate to severe chronic kidney disease. Sci. Rep., 2021; 11 (1): 15877. doi: 10.1038/s41598-021-95488-4

12. Inci A., Sari F., Olmaz R., Coban M., Dolu S., Sarikaya M., Ellidag H.Y. Soluble klotho levels in diabetic nephropathy: relationship with arterial stiffness. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 2016; 20 (15): 3230–3237.

13. Castelblanco E., Hernández M., Alonso N., Ribes-Betriu A., Real J., Granado-Casas M., Rossell J., Rojo-López M.I., Dusso A.S., Julve J., Mauricio D. Association of α-klotho with subclinical carotid atherosclerosis in subjects with type 1 diabetes mellitus. Cardiovasc. Diabetol., 2022; 21 (1): 207. doi: 10.1186/s12933-022-01640-3

14. Трошина М.С., Рябиков А.Н., Палехина Ю.Ю., Рябиков М.Н., Малютина С.К. Эндотелиальная функция и структурные маркеры атеросклероза: оценка связи в пожилом и старческом возрасте. Рос. кардиол. журн., 2021; 26 (12): 19–25. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4614

15. Paula R.S., Souza V.C., Machado-Silva W., Almeida B.R., Daros A.C., Gomes L., Ferreira A.P., Brito C.J., Córdova C., Moraes C.F., Nóbrega O.T. Serum Klotho (but not haplotypes) associate with the post-myocardial infarction status of older adults. Clinics (Sao Paulo), 2016 Dec 1; 71 (12): 725–732. doi: 10.6061/clinics/2016(12)09

16. Chen K., Wang S., Sun Q.W., Zhang B., Ullah M., Sun Z. Klotho Deficiency Causes Heart Aging via Impairing the Nrf2-GR Pathway. Circ. Res., 2021 Feb 19; 128 (4): 492–507. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317348

17. Martín-Núñez E., Donate-Correa J., Ferri C., López-Castillo Á., Delgado-Molinos A., Hernández-Carballo C., Pérez-Delgado N., Rodríguez-Ramos S., Cerro-López P., Tagua V.G., Mora-Fernández C., Navarro-González J.F. Association between serum levels of Klotho and inflammatory cytokines in cardiovascular disease: a case-control study. Aging (Albany NY), 2020 Jan 27; 12 (2): 1952–1964. doi: 10.18632/aging.102734

18. Ginsberg H.N., Packard C.J., Chapman M.J., Borén J., Aguilar-Salinas C.A., Averna M., Ference B.A., Gaudet D., Hegele R.A., Kersten S., Lewis G.F., Lichtenstein A.H., Moulin P., Nordestgaard B.G., Remaley A.T., Staels B., Stroes E.S.G., Taskinen M.R., Tokgözoğlu L.S., Tybjaerg-Hansen A., Stock J.K., Catapano A.L. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur. Heart J., 2021 Dec 14; 42 (47): 4791–4806. doi: 10.1093/eurheartj/ehab551

19. Estrada-Luna D., Ortiz-Rodriguez M.A., Medina-Briseño L., Carreón-Torres E., Izquierdo-Vega J.A., Sharma A., Cancino-Díaz J.C., Pérez-Méndez O., Belefant-Miller H., Betanzos-Cabrera G. Current Therapies Focused on High-Density Lipoproteins Associated with Cardiovascular Disease. Molecules, 2018 Oct 23; 23 (11): 2730. doi: 10.3390/molecules23112730

20. Poznyak A.V., Sadykhov N.K., Kartuesov A.G., Borisov E.E., Melnichenko A.A., Grechko A.V., Orekhov A.N. Hypertension as a risk factor for atherosclerosis: Cardiovascular risk assessment. Front Cardiovasc. Med., 2022 Aug 22; 9: 959285. doi: 10.3389/fcvm.2022.959285