Полиморфизм гена аполипопротеина Е, желчнокаменная болезнь, сахарный диабет 2 типа и нарушения липидного обмена

Цель исследования – проанализировать ассоциацию полиморфизма гена аполипопротеина Е (АРОЕ) с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) и сахарным диабетом 2 типа (СД2) и его роль в липидном обмене. Носители аллеля АРОЕ4 имеют самый высокий уровень холестерина в плазме и желчи и наименьшее содержание желчных кислот в желчи, чем носители других аллелей. При ЖКБ обнаружена более высокая частота носителей аллеля АРОЕ4 (в 2,6 раза по сравнению с контролем). Риск ЖКБ снижался на 12 % у носителей аллеля АРОЕ2 по сравнению с носителями АРОЕ3/3. Наши 20-летние исследования подтверждают связь полиморфизма гена APOE и ЖКБ. Частота генотипа ε4/ε4 больше у лиц 18–35 лет с семейным анамнезом ЖКБ (5,8 %) по сравнению с популяцией Новосибирска (1,8 %, р < 0,05). Желчь более литогенна у носителей аллеля АРОЕ4 с ЖКБ: уровень холестерина в их желчи 8,0 ± 0,5 г/л, при генотипе ε2/ε3 – 6,9 ± 0,6 г/л. Холатохолестериновый коэффициент у носителей аллеля АРОЕ4 с семейным анамнезом ЖКБ составляет 6,4 ± 0,7, в его отсутствие – 12,9 ± 0,2 (p < 0,05). У женщин с артериальной гипертензией наличие ЖКБ ассоциировано с содержанием холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) > 3,5 ммоль/л и носительством аллеля АРОЕ3. СД2 является признанным фактором риска ЖКБ. Наиболее распространено мнение, что аллель ε4 представляет собой независимый фактор риска СД2, некоторые авторы считают таковым аллель АРОЕ3. Кроме того, у больных СД2 с генотипом ε3/ε4 отмечалось повышение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и холестерина, не ассоциированного с липопротеинами высокой плотности, по сравнению с лицами с генотипом ε3/ε3. Другие исследования не обнаружили связи между полиморфизмом гена APOE и ЖКБ или СД2. Противоречивость данных можно объяснить неоднородностью включенных групп и методов генотипирования АРОЕ, что требует дальнейших исследований.

1. Dolgin E. The most popular genes in the human genome. Nature, 2017; 551 (7681): 427–431. doi: 10.1038/d41586-017-07291-9

2. Das H.K., McPherson J., Bruns G.A., Karathanasis S.K., Breslow J.L. Isolation, characterization, and mapping to chromosome 19 of the human apolipoprotein E gene. J. Biol. Chem., 1985; 260 (10): 6240– 6247.

3. Mahley R.W. Apolipoprotein E: From Cardiovascular Disease to Neurodegenerative Disorders. J. Mol. Med., 2016; 94 (7): 739–746. doi: 10.1007/s00109-016-1427-y

4. Kockx M., Traini M., Kritharides L. Cell-specific production, secretion, and function of apolipoprotein E. J. Mol. Med. (Berl)., 2018; 96 (5): 361–371. doi: 10.1007/s00109-018-1632-y

5. Alagarsamy J., Jaeschke A., Hui D.Y. Apolipoprotein E in Cardiometabolic and Neurological Health and Diseases. Int. J. Mol. Sci., 2022; 23 (17): 9892. doi:10.3390/ijms23179892

6. Li H., Dhanasekaran P., Alexander E.T., Rader D.J., Phillips M.C., Lund-Katz S. Molecular mechanisms responsible for the differential effects of apoE3 and apoE4 on plasma lipoprotein-cholesterol levels. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2013; 33 (4): 687–693. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.301193

7. Rasmussen K.L., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G., Frikke-Schmidt R. Plasma levels of apolipoprotein E and risk of dementia in the general population. Ann. Neurol., 2015; 77 (2): 301–311. doi: 10.1002/ana.24326

8. Knouff C., Hinsdale M.E., Mezdour H., Altenburg M.K., Watanabe M., Quarfordt S.H., Sullivan P.M., Maeda N. Apo E structure determines VLDL clearance and atherosclerosis risk in mice. J. Clin. Invest., 1999; 103 (11): 1579–1586. doi:10.1172/JCI6172

9. Mahley R.W., Weisgraber K.H., Huang Y. Apolipoprotein E: Structure determines function, from atherosclerosis to Alzheimer’s disease to AIDS. J. Lipid Res., 2009; 50: S183–S188. doi: 10.1194/jlr.R800069-JLR200

10. Lucic D., Huang Z.H., Gu D.S., Altenburg M.K., Maeda N., Mazzone T. Regulation of macrophage apoE secretion and sterol efflux by the LDL receptor. J. Lipid Res., 2007; 48 (2): 366–372. doi: 10.1194/jlr.M600259-JLR200

11. Song Y., Stampfer M.J., Liu S. Meta-analysis: Apolipoprotein E genotypes and risk for coronary heart disease. Ann. Intern. Med., 2004; 141 (2): 137–147. doi: 10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00013

12. Arbones-Mainar J.M., Johnson L.A., Altenburg M.K., Maeda N. Differential modulation of diet-induced obesity and adipocyte functionality by human apolipoprotein E3 and E4 in mice. Int. J. Obes. (Lond), 2008; 32 (10): 1595–1605. doi: 10.1038/ijo.2008.143

13. Ong Q.R., Chan E.S., Lim M.L., Cole G.M., Wong B.S. Reduced phosphorylation of brain insulin receptor substrate and Akt proteins in apolipoprotein-E4 targeted replacement mice. Sci. Rep., 2014; 4: 3754. doi: 10.1038/srep03754

14. Perkins M., Wolf A.B., Chavira B., Shonebarger D., Meckel J.P., Leung L., Ballina L., Ly S., Saini A., Jones T.B., Vallejo J., Jentarra G., Valla J. Altered Energy Metabolism Pathways in the Posterior Cingulate in Young Adult Apolipoprotein E e4 Carriers. J. Alzheimers Dis., 2016; 53 (1): 95–106. doi: 10.3233/JAD-151205

15. Johnson L.A., Torres E.R., Impey S., Stevens J.F., Raber J. Apolipoprotein E4 and Insulin Resistance Interact to Impair Cognition and Alter the Epigenome and Metabolome. Sci. Rep., 2017; 7: 43701. doi: 10.1038/srep43701

16. Dallongeville J., Lussier-Cacan S., Davignon J. Modulation of plasma triglyceride levels by apoE phenotype: a meta-analysis. J. Lipid Res., 1992; 33 (4): 447–454.

17. Lozupone M., Imbimbo B.P., Balducci C. et al. Does the imbalance in the apolipoprotein E isoforms underlie the pathophysiological process of sporadic Alzheimer’s disease? Alzheimers Dement., 2023; 19 (1): 353–368. doi: 10.1002/alz.12728

18. Григорьева И.Н., Ямлиханова А.Ю. Частота сочетания желчнокаменной болезни и сахарного диабета. Эксперим. и клин. гастроэнтерология, 2011; 4: 99–102.

19. Aune D., Vatten L.J. Diabetes mellitus and the risk of gallbladder disease: A systematic review and metaanalysis of prospective studies. J. Diabetes Complicat., 2016; 30 (2): 368–373. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.11.012

20. Yuan S., Gill D., Giovannucci E.L., Larsson S.C. Obesity, Type 2 Diabetes, Lifestyle Factors, and Risk of Gallstone Disease: A Mendelian Randomization Investigation. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2022; 20 (3): e529–e537. doi: 10.1016/j.cgh.2020.12.034

21. Григорьева И.Н., Ефимова О.В., Гуражева А.А., Максимов В.Н. Частота гипергликемии и полиморфизм генов TNF и TP53 у больных острым панкреатитом, хроническим панкреатитом, раком поджелудочной железы. Сахарный диабет, 2021; 24 (6): 511–520. doi: https://doi.org/10.14341/DM12439

22. di Ciaula A., Wang D.Q., Portincasa P. An update on the pathogenesis of cholesterol gallstone disease. Curr. Opin. Gastroenterol., 2018; 34 (2): 71–80. doi: 10.1097/MOG.0000000000000423

23. van Erpecum K.J., van Berge-henegouwen G.P., Eckhardt E.R. et al. Cholesterol crystallization in human gallbladder bile: relation to gallstone number, bile composition, and apolipoprotein E4 isoform. Hepatology, 1998; 27: 1508–1516. doi: 10.1002/hep.510270607

24. Mella J.G., Schirin-Sokhan R., Rigotti A., Pimentel F., Villarroel L., Wasmuth H.E., Sauerbruch T., Nervi F., Lammert F., Miquel J.F. Genetic evidence that apolipoprotein E4 is not a relevant susceptibility factor for cholelithiasis in two high-risk populations. J. Lipid Res., 2007; 48 (6): 1378–1385. doi: 10.1194/jlr.M700059-JLR200

25. Fischer S., Dolu M.H., Zündt B., Meyer G., Geisler S., Jüngst D. Apolipoprotein E polymorphism and lithogenic factors in gallbladder bile. Eur. J. Clin. Invest., 2001; 31 (9): 789–795. doi: 10.1046/j.1365-2362.2001.00874.x

26. Portincasa P., van Erpecum K.J., van de Meeberg P.C., Dallinga-Thie G.M., de Bruin T.W., van Berge-Henegouwen G.P. Apolipoprotein E4 genotype and gallbladder motility influence speed of gallstone clearance and risk of recurrence after extracorporeal shock-wave lithotripsy. Hepatology, 1996; 24 (3): 580–587. doi: 10.1002/hep.510240320

27. Bertomeu A., Ros E., Zambón D., Vela M., PérezAyuso R.M., Targarona E., Trías M., Sanllehy C., Casals E., Ribó J.M. Apolipoprotein E polymorphism and gallstones. Gastroenterology, 1996; 111 (6): 1603– 1610. doi: 10.1016/s0016-5085(96)70023-9

28. Miettinen T.A. Impact of apo E phenotype on the regulation of cholesterol metabolism. Ann. Med., 1991; 23 (2): 181–186. doi: 10.3109/07853899109148045

29. Li L., Qiao X., Wang X., Liu D., Xue Q., Han L., Dai F., Ma G., Yang Z., Zhang T., Yang S., Cai S., Gao M., Yang J. The association between apolipoprotein E and gallstone disease: an updated metaanalysis. BMC Med. Genet., 2019; 20 (1): 109. doi: 10.1186/s12881-019-0843-6

30. Juvonen T., Kervinen K., Kairaluoma M.I., Lajunen L.H., Kesäniemi Y.A. Gallstone cholesterol content is related to apolipoprotein E polymorphism. Gastroenterology, 1993; 104 (6): 1806–1813. doi: 10.1016/0016-5085(93)90662-v

31. Martinez-Lopez E., Curiel-Lopez F., Hernandez-Nazara A., Moreno-Luna L.E., Ramos-Marquez M.E., Roman S., Panduro A. Influence of ApoE and FABP2 polymorphisms and environmental factors in the susceptibility to gallstone disease. Ann. Hepatol., 2015; 14 (4): 515–523.

32. Sánchez-Cuén J., Aguilar-Medina M., ArámbulaMeraz E. et al. ApoB-100, ApoE and CYP7A1 gene polymorphisms in Mexican patients with cholesterol gallstone disease. World J. Gastroenterol., 2010; 16 (37): 4685–4690. doi: 10.3748/wjg.v16.i37.4685

33. Nakeeb A., Comuzzie A.G., Martin L., Sonnenberg G.E., Swartz-Basile D., Kissebah A.H., Pitt H.A. Gallstones: genetics versus environment. Ann. Surg., 2002; 235 (6): 842–849. doi: 10.1097/00000658-200206000-00012

34. Xue P., Niu W.Q., Jiang Z.Y., Zheng M.H., Fei J. A meta-analysis of apolipoprotein E gene ε2/ε3/ε4 polymorphism for gallbladder stone disease. PLoS One, 2012; 7 (9): e45849. doi: 10.1371/journal.pone.0045849

35. Niemi M., Kervinen K., Rantala A., Kauma H., Paivansalo M. et al. The role of apolipoprotein E and glucose intolerance in gallstone disease in middle aged subjects. Gut., 1999; 44 (4): 557–562. doi: 10.1136/gut.44.4.557

36. Lin Q.Y., Du J.P., Zhang M.Y., Yao Y.G., Li L. Effect of apolipoprotein E gene Hha I restricting fragment length polymorphism on serum lipids in cholecystolithiasis. World J. Gastroenterol., 1999; 5 (3): 228–230. doi: 10.3748/wjg.v5.i3.228

37. Ko C.W., Beresford S.A., Alderman B., Jarvik G.P., Schulte S.J. Apolipoprotein E genotype and the risk of gallbladder disease in pregnancy. Hepatology, 2000; 31 (1): 18–23. doi: 10.1002/hep.510310105

38. Jiang Z.Y., Han T.Q., Suo G.J., Feng D.X., Chen S., Cai X.X., Jiang Z.H., Shang J., Zhang Y., Jiang Y., Zhang S.D. Polymorphisms at cholesterol 7alphahydroxylase, apolipoproteins B and E and low density lipoprotein receptor genes in patients with gallbladder stone disease. World J. Gastroenterol., 2004; 10 (10): 1508–1512. doi: 10.3748/wjg.v10.i10.1508

39. Dixit M., Choudhuri G., Mittal B. Association of APOE-C1 gene cluster polymorphisms with gallstone disease. Dig. Liver Dis., 2006; 38 (6): 397–403. doi: 10.1016/j.dld.2006.02.005

40. Kato I., Land S., Barnholtz-Sloan J., Severson R.K. APOE and FABP2 Polymorphisms and History of Myocardial Infarction, Stroke, Diabetes, and Gallbladder Disease. Cholesterol., 2011; 2011: 896360. doi: 10.1155/2011/896360

41. Hasegawa K., Terada S., Kubota K., Itakura H., Imamura H., Ohnishi S., Aoki T., Ijichi M., Saiura A., Makuuchi M. Effect of apolipoprotein E polymorphism on bile lipid composition and the formation of cholesterol gallstone. Am. J. Gastroenterol., 2003; 98 (7): 1605–1609. doi: 10.1111/j.1572-0241.2003.07527.x

42. Григорьева И.Н., Никитенко Т.М., Тихонов А.В. и др. Генетические аспекты заболеваний органов пищеварения. Часть I. Терапевт. арх., 2010; 82 (2): 62–66.

43. Лебедева М.С., Григорьева И.Н., Максимов В.Н. Некоторые общие гены-кандидаты в патогенезе артериальной гипертензии и желчнокаменной болезни. Атеросклероз, 2014; 10 (2): 43–50.

44. Григорьева И.Н., Слободчикова М.А., Максимов В.Н. и др. Полиморфизм кодирующей части гена АРОЕ и литогенность желчи у лиц с наследственной отягощенностью по желчнокаменной болезни. Вестн. НГУ, 2011; 9 (1): 93–98.

45. Григорьева И.Н., Никитенко Т.М., Шахтшнейдер Е.В. и др. Полиморфизм гена APOE и литогенность желчи у женщин с желчнокаменной болезнью. Эксперим. клин. гастроэнтерология, 2009; 8: 56–60.

46. Григорьева И.Н., Логвиненко Е.В., Ямлиханова А.Ю. и др. Полиморфизм генов АРОЕ, IL-1β и TNF-α и клинические особенности течения желчнокаменной болезни у женщин в сочетании с метаболическим синдромом. Вестн. НГУ, 2013; 2: 69–65.

47. Григорьева И.Н., Логвиненко Е.В., Веревкин Е.Г., Суворова Т.С., Тов Н.Л. Клинические характеристики, фактическое питание и профилактика желчнокаменной болезни в сочетании с метаболическим синдромом у женщин. Эксперим. клин. гастроэнтерология, 2019; 165 (5): 91–96. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-165-5-91-96

48. Лебедева М.С., Григорьева И.Н., Максимов В.Н. Липидный профиль, артериальное давление, качество жизни и клинические особенности течения желчнокаменной болезни в сочетании с артериальной гипертензией. Атеросклероз, 2015; 11 (3): 56–62.

49. Errera F.I., Silva M.E., Yeh E. et al. Effect of polymorphisms of the MTHFR and APOE genes on susceptibility to diabetes and severity of diabetic retinopathy in Brazilian patients. Braz. J. Med. Biol. Res., 2006; 39 (7): 883–888. doi: 10.1590/S0100-879X2006000700005

50. Anthopoulos P.G., Hamodrakas S.J., Bagos P.G. Apolipoprotein E polymorphisms and type 2 diabetes: a meta-analysis of 30 studies including 5423 cases and 8197 controls. Mol. Genet. Metab., 2010; 100 (3): 283–291. doi: 10.1016/j.ymgme.2010.03.008

51. Chaudhary R., Likidlilid A., Peerapatdit T. et al. Apolipoprotein E gene polymorphism: effects on plasma lipids and risk of type 2 diabetes and coronary artery disease. Cardiovasc. Diabetol., 2012; 11: 36. doi: 10.1186/1475-2840-11-36

52. Yin Y.W., Qiao L., Sun Q.Q. et al. Influence of apolipoprotein E gene polymorphism on development of type 2 diabetes mellitus in Chinese Han population: a meta-analysis of 29 studies. Metabolism, 2014; 63 (4): 532–541. doi: 10.1016/j.metabol.2013.12.008

53. Gao C., Fu X., Chu Q., Li J., Shu G. Relationship Between the ApoE Gene Polymorphism and Type 2 Diabetes Mellitus Complications. Genet. Test. Mol. Biomarkers, 2021; 25 (2): 111–115. doi: 10.1089/gtmb.2020.0130

54. Chen D.W., Shi J.K., Li Y., Yang Y., Ren S.P. Association between ApoE Polymorphism and Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of 59 Studies. Biomed. Environ. Sci., 2019; 32 (11): 823–838. doi: 10.3967/bes2019.104

55. Srirojnopkun C., Kietrungwilaikul K., Boonsong K., Thongpoonkaew J., Jeenduang N. Association of APOE and CETP TaqIB Polymorphisms with Type 2 Diabetes Mellitus. Arch. Med. Res., 2018; 49 (7): 479–485. doi: 10.1016/j.arcmed.2019.02.005

56. El-Lebedy D., Raslan H.M., Mohammed A.M. Apolipoprotein E gene polymorphism and risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease. Cardiovasc. Diabetol., 2016; 15: 12. doi: 10.1186/s12933-016-0329-1

57. Hedrick C.C., Thorpe S.R., Fu M.X. Glycation impairs high-density lipoprotein function. Diabetologia, 2000; 43 (3): 312–320. doi: 10.1007/s001250050049

58. Bennet A.M., di Angelantonio E., Ye Z., et al. Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk. JAMA, 2007; 298 (11): 1300–1311. doi: 10.1001/jama.298.11.1300

59. Inamdar P.A., Kelkar S.M., Devasagayam T.P., Bapat M.M. Apolipoprotein E polymorphism in noninsulin-dependent diabetics of Mumbai, India and its effect on plasma lipids and lipoproteins. Diabetes Res. Clin. Pract., 2000; 47 (3): 217–223. doi: 10.1016/s0168-8227(99)00126-6

60. Profenno L.A., Faraone S.V. Diabetes and overweight associate with non-APOE4 genotype in an Alzheimer’s disease population. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet., 2008; 147B (6): 822–829. doi: 10.1002/ajmg.b.30694

61. Kuhel D.G., Konaniah E.S., Basford J.E. et al. Apolipoprotein E2 accentuates postprandial inflammation and diet-induced obesity to promote hyperinsulinemia in mice. Diabetes, 2013; 62 (2): 382–391. doi: 10.2337/db12-0390

62. Scuteri A., Najjar S.S., Muller D., Andres R., Morrell C.H., Zonderman A.B. et al. apoE4 allele and the natural history of cardiovascular risk factors. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2005; 289: E322–E327. doi: 10.1152/ajpendo.00408.2004

63. Elosua R., Demissie S., Cupples L.A., Meigs J.B., Wilson P.W.F., Schaefer E.J. et al. Obesity modulates the association among APOE genotype, insulin, and glucose in men. Obesity Res., 2003; 11 (12): 1502– 1508. doi: 10.1038/oby.2003.201

64. Hofmann S.M., Perez-Tilve D., Greer T.M., Coburn B.A., Grant E., Basford J.E. et al. Defective lipid delivery modulates glucose tolerance and metabolic response to diet in apolipoprotein E deficient mice. Diabetes, 2008; 57 (1): 5–12. doi: 10.2337/db07-0403

65. Grigor’eva I., Romanova T., Naumova N. et al. Gut Microbiome in a Russian Cohort of Pre- and Post-holecystectomy Female Patients. J. Pers. Med., 2021; 11 (4): 294. doi: 10.3390/jpm11040294

66. Rocca W.A., Mielke M.M., Vemuri P., Miller V.M. Sex and gender differences in the causes of dementia: a narrative review. Maturitas, 2014; 79 (2): 196–201. doi: 10.1016/j.maturitas.2014.05.008