Апопротеид (а) изоформы, связь с количественным уровнем липопротеида (а), аспекты многоступенчатой атерогенности и другие корреляции АПО (а)

   Большая часть современных исследований демонстрирует, что количественный уровень Лп (a) и особенно его низкомолекулярные фенотипы апо (а) являются независимыми факторами риска коронарного атеросклероза и прямо коррелируют с наличием, прогрессированием и степенью выраженности ишемической болезни сердца.

   В ряде исследований при сопоставлении количественного уровня Лп (a) и низкомолекулярных изоформ апо (а) у больных, перенесших инсульты или транзиторные ишемические атаки, учитывали наличие, тяжесть атеросклероза магистральных артерий головы с риском инсультов, а также цереброваскулярных осложнений атеросклероза. Было отмечено, что эти показатели менее информативны для диагностики, прогноза, тяжести течения данных заболеваний, чем при коронарном атеросклерозе и ишемической болезни сердца. С другой стороны, в ретроспективных исследованиях у больных с перенесенным ишемическим инсультом количественный уровень Лп (a) и его низкомолекулярных изоформ апо (а) были достоверно выше, чем в группе практически здоровых (стандартизированное отношение шансов составило 1,37 и 1,74, соответственно). Некоторое противоречие результатов, полученных в этих исследованиях и исследовании Physicians Health Study при изучении риска развития инсультов (как в целом, так и ишемических), объясняется, возможно, изменением концентрации уровня Лп (a) уже после развития инсульта, а также различной значимостью уровня Лп (a) и фенотипов апо (а) в разных популяциях.
   Единого мнения о необходимости какой-либо коррекции высокого уровня Лп (a) не существует, хотя при наличии высокого уровня Лп (a) одним из реальных подходов является воздействие на установленные факторы риска ИБС, в первую очередь агрессивное снижение концентрации ХС ЛПНП, что может быть полезным и целесообразным у больных ИБС. Достаточно эффективных способов с применением диеты и / или медикаментозного воздействия на уровень Лп (a) и / или низкомолекулярных фенотипов апо (а) в настоящее время не существует, за исключением применения больших доз никотиновой кислоты и неомицина, а также эстрогенсодержащих препаратов. Однако назначение этих лекарственных средств в рекомендуемых дозах сопряжено с большим количеством побочных эффектов. Все вышесказанное является аргументом в пользу необходимости определения фенотипа / генотипа апо (а) и уровня концентрации Лп (a).

1. Berg K. A new serum type system in man: the Lp system // Acta Path. Microbiol. Scand. 1963. Vol. 59. P. 369–382.

2. Pati U., Pati N. Lipoprotein(a), Atherosclerosis and Apolipoprotein(a) Gene Polymorphism // Mol. Genet. Metab. 2000. Vol. 71. P. 87–92.

3. Koschinsky M. L. Novel insights into Lp(a) physio logy and pathogenicity: more questions than answers? // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug. Targets. 2006. Vol. 6, N 4. P. 267–278 (Review).

4. Rosby O., Berg K. LPA gene: interaction between the apolipoprotein(a) size (‘kringle IV’ repeat) polymorphism and a pentanucleotide repeat polymorphism influences Lp(a) lipoprotein level // J. Intern. Med. 2000. Vol. 247, N 1. P. 139–152.

5. Brandstätter A., Lingenhel A., Zwiauer K., Strobl W., Kronenberg F. Decrease of Lp(a) during weight reduction in obese children is modified by the apo(a) kringle-IV copy number variation // Int. J. Obes. (Lond). 2009. Vol. 33, N 10. P. 1136–1142.

6. Scanu A. M. Lp(a) Lipoprotein Coping with Heterogeneity // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 2089–2090.

7. Scanu A. M., Nakajima K., Edelstein C. Apolipoprotein(a): structure and biology //Front Biosci. 2001. Vol. 1, N 6. P. 546–554 (Review).

8. Koschinsky M. L., Marcovina S. M. Structure- function relationships in apolipoprotein(a): insights into lipoprotein(a) assembly and pathogenicity // Curr. Opin. Lipidol. 2004. Vol. 15. P. 167–174.

9. Berglund L. Diet and drug therapy for lipoprotein(a) // Curr. Opin. Lipidol. 1995. Vol. 6. P. 48–56.

10. Kostner K. M., Kostner G. M. Therapy of hyper-Lp(a) // Handb. Exp. Pharmacol. 2005. Vol. 170. P. 519–536. Review.

11. Kamstrup P. R., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., Nordestgaard B. G. Pentanucleotide repeat polymorphism, lipoprotein(a) levels, and risk of ischemic heart disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93, N 10. P. 3769–3776.

12. Ober C., Nord A. S., Thompson E. E. et al. Genomewide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q // J. Lipid. Res. 2009. Vol. 50, N 5. P. 798–806.

13. Spreiz A., Müller D., Zotter S. et al. Phenotypic va riability of a deletion and duplication 6q16.1- q21 due to a paternal balanced ins (7;6) (p15; q16.1q21). // Am. J. Med. Genet. A. 2010. Vol. 152A, N 11. P. 2762–2767.

14. Utermann G. The mysteries of lipoprotein(a) // Science. 1989. Vol. 246. P. 904–910.

15. Utermann G. Lipoprotein(a) // The Metabolic and Molecular Bases of Inberited Disease. 8th ed. / Eds. C. R. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle. N. Y.: McGraw-Hill; 2001. P. 2753–2787.

16. Clarke R., Peden J. F., Hopewell J. C., Kyriakou T. et al. PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361, N 26. P. 2518–2528.

17. Kraft H. G., Menzel H. J., Hoppichler F., Vogel W., Utermann G. Changes of genetic apolipoprotein phenotypes caused by liver transplantation. Implications for apolipoprotein synthesis // J. Clin. Invest. 1989. Vol. 83, N 1. P. 137–142.

18. Motta M., Giugno I., Ruello P., Pistone G. et al. Lipoprotein (a) behaviour in patients with hepatocellular carcinoma // Minerva. Med. 2001. Vol. 92. P. 301–305.

19. Irshad M. Serum lipoprotein (a) levels in liver diseases caused by hepatitis // Indian J. Med. Res. 2004. Vol. 120. P. 542–545.

20. Luke M. M., Kane J. P., Liu D. M., Koschinsky M. L., et al. A polymorphism in the protease-like domain of apolipoprotein(a) is associated with severe coronaiy artery disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007. Vol. 27. P. 2030–2036.

21. Rader D. J., Cain W., Ikewaki K. et al. The inverse association of plasma lipoprotein(a) concentrations with apolipoprotein(a) isoform size is not due to differences in Lp(a) catabolism but to differences in production rate // J. Clin. Invest. 1994. Vol. 93. P. 2758–2763.

22. Hrzenjak A., Frank S., Wo X. et al. Galactose-specific asialoglycoprotein receptor is involved in lipoprotein (a) catabolism // Biochem. J. 2003. Vol. 376 (Pt 3). P. 765–771.

23. Boonmark N. W., Lou X. J., Yang Z. J. et al. Modification of apolipoprotein(a) lysine binding site reduces atherosclerosis in transgenic mice. // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 100. P. 558–564.

24. Rubanyi G. M., Freay A. D., Lawn R. M. Endotheliumdependent vasorelaxation in the aorta of transgenic mice expressing human apolipoprotein(a) or lipoprotein(a) // Endothelium. 2000. Vol. 7, N 4. P. 253–264.

25. Huby T., Afzal V., Doucet C. et al. Regu lation of the expression of the apolipoprotein(a) gene: evidence for a regulatory role of the 5’ distal apo li poprotein(a) transcription control region enhancer in yeast artificial chromosome transgenic mice // Arte rio scler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23, N 9. P. 1633–1639.

26. Merki E., Graham M. J., Mullick A. E. et al. Antisense oligonucleotide directed to human apolipoprotein B-100 reduces lipoprotein(a) levels and oxidized phospholipids on human apolipoprotein B-100 particles in lipoprotein (a) transgenic mice // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 743–753.

27. Nielsen I. B. Atherogenecity of lipoprotein(a) and oxidized low density lipoprotein: insight from in vivo studies of arterial wall influx, degradation and efflux // Atherosclerosis. 1999. Vol. 143. P. 229–243.

28. Hervio L., Chapman M. J., Thillet J., Angles-Cano E. et al. Does apolipoprotein(a) heterogeneity influence lipoprotein(a) effects on fibrinolysis? // Blood. 1993. Vol. 82. P. 392–397.

29. Bogavac-Stanojevic N., Djurovic S. et al. Circulating transforming growth factor-beta1, lipoprotein(a) and cellular adhesion molecules in angiographically assessed coronary artery disease // Clin. Chem. Lab. Med. 2003. Vol. 41, N 7. P. 893–898.

30. Harpel P. C., Haque N. S. Chemokine receptor-8: potential role in atherogenesis // Isr. Med. Assoc. J. 2002. Vol. 4, N 11. P. 1025–1027 (Review).

31. Haque N. S., Zhang X., French D. L. et al. CC chemokine I-309 is the principal monocyte chemoattractant induced by apolipoprotein(a) in human vascular endothelial cells // Circulation. 2000. Vol. 102, N 7. P. 786–792.

32. Klausen I. C., Beusiegel U., Menzel H.-J. et al. Apo(a) phenotypes and Lp(a) concentration in offspring of men with and without myocardial infarction. The EARS Study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995. Vol. 15. P. 1001–1008.

33. Parson W., Kraft H. G., Niederstätter H. et al. A common nonsense mutation in the repetitive Kringle IV-2 domain of human apolipoprotein(a) results in a truncated protein and low plasma Lp(a) // Hum. Mutat. 2004. Vol. 24, N 6. P. 474–480.

34. Gudnason V., Kakko S., Nicaud V. et al. Cholesteryl ester transfer protein gene effect on CETP activity and plasma high-density lipoprotein in European populations. The EARS Group // Eur. J. Clin. Invest. 1999. Vol. 29, N 2. P. 116–128.

35. Kamstrup P. R., Benn M., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B. G. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 176–184.

36. Афанасьева О. И. Влияние уровня Лп (а) и фенотипа апо(а) на клиническое состояние больных после операции реваскуляризации миокарда / О. И. Афанасьева [и др.] // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2006. – Т. 5, № 6. – С. 32.

37. Ежов М. В. Связь липопротеида (а) и низкомолекулярного фенотипа апобелка(а) с атеросклерозом коронарных артерий в молодом возрасте / М. В. Ежов [и др.] // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2006. – Т. 5, № 6. – С. 138.

38. Ежов М. В. Высокий уровень липопротеида (а) как предиктор неблагоприятного прогноза в отдаленные сроки после операции коронарного шунтирования / М. В. Ежов [и др.] // Кардиология. – 2011. – № 1. – С. 18–23.

39. Тихонов А. В. Генетические аспекты гетерогенности липопротеидов плазмы крови человека / А. В. Тихонов; под ред. Ю. П. Никитина // Вопросы атерогенеза. – Новосибирск. – 2005. – С. 137–179.

40. Nikitin Yu. P., Tikhonov A. V., Grigorieva I. N. Plasma lipoprotein(a) levels and apo(a) isoforms in native population of Сhukotka with and without arterial hypertension // International Journal of Circumpolar Health. 2001. Vol. 60. P. 116–121.

41. Marcovina S. M., Kennedy H., Bittolo Bon G. et al. Fish intake, independent of apo(a) size, accounts for lower plasma lipoprotein(a) levels in Bantu fishermen of Tanzania: The Lugalawa Study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999. Vol. 19, N 5. P. 1250–1256.

42. Richter V., Rassoul F., Hentschel B. et al. Age-dependence of lipid parameters in the general population and vegetarians // Z. Gerontol. Geriatr. 2004. Vol. 37, N 3. P. 207–213.

43. Mattbews K. A., Sowers M. F. et al. Ethnic differences in cardio-vascular risk factor burden among middle-aged women: Study oj Women’s Health Across the Nation (SWAN) // Am. Heart. J. 2005. Vol. 149. P. 1066–1073.

44. Schmidt K., Kraft H. G., Parson W., Utermann G. Genetics of the Lp(a)/apo(a) system in an autochthonous Black African population from the Gabon // Eur. J. Hum. Genet. 2006. Vol. 14, N 2. P. 190–201.

45. Kamstmp P. R., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., Nordestgaard B. G. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction // JAMA. 2009. Vol. 301. P. 2331–2339.

46. Erqou S., Thompson A., Marcovina S. et al. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease: systematic review of 40 studies involving 58,000 participants // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55. P. 2160–2167.

47. Francesca L. Crowe, Andrew W. Roddam et al. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Heart Study Collaborators Fruit and vegetable intake and mortality from ischaemic heart disease: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Heart study // Eur. Heart. J. 2011. Vol. 32, N 10. P. 1235–1243.

48. Børge G. Nordestgaard, M. John Chapman. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status // Eur. Heart. J. 2010. Vol. 31, N 23. P. 2844–2853.

49. Berglund L., Ramakrishnan R. Lipoprotein(a) An Elusive Cardiovascular Risk Factor // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24. P. 2219.

50. Агапов А. А. Результаты коронарного шунтирования на фоне дислипопротеидемии / А. А. Агапов [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. – 1996. – № 1. – С. 88–97.

51. Ezhov M. V., Lyakishev A. A., Afanasieva O. I. et al. High lipoprotein(a) and low-molecular weight apo(a) phenotypes predispose to coronary occlusions // Atherosclerosis. 2007. Vol. 8(t). P. 150A.

52. Ежов М. В. Связь повышенного уровня липопротеида (а) с рестенозом и прогрессированием атеросклероза после чрескожных коронарных вмешательств / М. В. Ежов [и др] // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8, № 6. – С. 126.

53. Skinner J. S., Farrer M., Albers C. J. et al. Serum Lp(a) lipoprotein concentration is not associated with clinical and angiographic outcome five years after coronary artery bypass graft surgery // Heart. 1997. Vol. 78, N 2. P. 131–135.

54. Daida H., Lee Y. J., Yokoi H. et al. Prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) by reducing lipoprotein(a) levels with low-density lipoprotein apheresis. Low-Density Lipoprotein Apheresis Angioplasty Restenosis Trial (L-ART) Group // Am. J. Cardiol. 1994. Vol. 73. P. 1037–1040.

55. Yamamoto H., Imazu M., Yamabe T. et al. Risk factors for restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: role of lipoprotein(a) // Am. Heart J. 1995. Vol. 130. P. 1168–1173.

56. Рагино Ю. И. Уровни липидных и нелипидных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в Новосибирске / Ю. И. Рагино [и др.] // Рос. кардиол. журн. – 2009. – № 2 (76). – С. 31–36.

57. Рагино Ю. И. Окислительные и эндотелиально-дисфункциональные биомаркеры нестабильности атеросклеротических бляшек. Исследования сосудистой стенки и крови / Ю. И. Рагино [и др.] // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. – 2012. – Т. 153, № 3. – С. 308–312.

58. Brown S. A., Morrisett J. D., Boerwinkle E. et al. The relation of lipoprotein(a) concentrations and apolipoprotein (a) phenotypes with asymptomatic atherosclerosis in subjects of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Arterioscler. Thromb. 1993. Vol. 12. P. 1558–1568.

59. Peynet J., Beaudeux J. L., Woimant F. et al. Apolipoprotein(a) size polymorphism in young adults with ischemic stroke // Atherosclerosis. 1999. Vol. 142 (1). P. 233–239.

60. Rifai N., Ma J., Sacks F. M. et al. Apolipoprotein(a) size and lipoprotein(a) concentration and future risk of angina pectoris with evidence of severe coronary atherosclerosis in men: The Physicians’ Health Study // Clin. Chem. 2004. Vol. 50 (8). P. 1364–1371.

61. Longenecker J. C., Coresh J., Klag M. J. et al. Lipoprotein(a) level as a predictor of cardiovascular disease and small apoliprotein(a) isoforms in dialysis patients: assay-related differences are important // Clin. Chim. Acta. 2008. Vol. 397 (1-2). P. 36–41.

62. Kronenberg F., Trenkwalder E., Utermann G. et al. LDL-unbound apolipoprotein(a) and carotid atherosclerosis in hemodialysis patients // Clin. Genet. 1997. Vol. 52 (5). P. 377–386.

63. Kronenberg F., Kronenberg M. F., Kiechl S. et al. Role of lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) in atherogenesis: prospective results from the Bruneck study // Circulation. 1999. Vol. 100. P. 1154–1161.

64. Smolders B., Lemmens R., Thijs V. Lipoprotein (a) and stroke: A meta-analysis of observational studies // Stroke. 2007. Vol. 38. P. 1959–1966.

65. Netea R. T., Netea M. G., Bredie S. J. et al. Lipoprotein (a) concentrations in patients with familial combined hyperlipidemia and hypertension // Neth. J. Med. 1999. Vol. 55 (1). P. 39–45.

66. Antonicelli R., Testa R., Marcovina S. M. et al. Relationship between lipoprotein(a) levels, oxidative stress, and blood pressure levels in patients with essential hypertension. // Clin. Exp. Med. 2001. Vol. 1 (3). P. 145–150.

67. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. 2003. Vol. 361 (9362). P. 1060–1070.

68. Sechi L. A., De Marchi S. Relationship of lipoprotein(a) to variables of coagulation in hypertensive subjects // J. Investig. Med. 2001. Vol. 49, N 1. P. 12–20.

69. Sechi L. A., Kronenberg F., Utermann G. et al. Association of serum lipoprotein(a) levels and apo lipoprotein(a) size polymorphism with target-organ damage in arterial hypertension // JAMA. 1997. Vol. 277, N 21. P. 1689–1695.

70. Бритарева В. В. Липопротеид (а) и ишемическая болезнь сердца у больных гипертонической болезнью / В. В. Бритарева [и др.] // Кардиология. – 2002. – № 5. – C. 4–8.

71. Lewington S., Whitlock G. et al. Prospective Studies Collaboration Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths // Lancet. 2008. Vol. 372 (9635). P. 292–302. Review.

72. Shlipak M. G., Simon J. A., Vittinghoff E. et al. Estrogen and Progestin, lipoprotein (a), and Risk of Recurrent Coronary Heart Disease Events After Menopause // JAMA. 2000. Vol. 283. P. 1845–1852.

73. Holmes D. T., Schick B. A., Humphries K. H., Frohlich J. Lipoprotein(a) is an independent risk factor for cardiovascular disease in heterozygous familial hypercholesterolemia // Clin. Chem. 2005. Vol. 51. P. 2067–2073.

74. Stefanutti C., Vivenzio A., Di Giacomo S. et al. Treatment of symptomatic hyperLp(a) lipidemia with LDL- apheresis vs. usual care // Transfus. Apher. Sci. 2010. Vol. 42 (1). P. 21–26.

75. Bambauer R., Schiel R., Latza R. Low-density lipoprotein apheresis: an overview // Ther. Apher. Dial. 2003. Vol. 7, N 4. P. 382–390.

76. Chapman M. J., Redfern J. S., McGovern M. E., Giral P. Niacin and fibrates in atherogenic dyslipidemia: pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk // Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 126. P. 314–345.

77. Suk D. J., Rifai N., Buring J. E., Ridker P. M. Lipoprotein(a), hormone replacement therapy, and risk of future cardiovascular events // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 52. P. 124–131.

78. Gonbert S., Malinsky S., Sposito A. C. et al. Atorvastatin lowers lipoprotein(a) but not apolipoprotein(a) fragment levels in hypercholesterolemic subjects at high cardiovascular risk // Atherosclerosis. 2002. Vol. 164. P. 305–311.

79. Scanu A. M. Lipoprotein(a): Looking ahead // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2005. Vol. 15. P. 331–334.

80. Galvano F., Malaguarnera M., Vacante M. et al. The physiopathology of lipoprotein (a) // Front. Biosci. (Schol Ed.). 2010. Vol. 2. P. 866–875.

81. Kraft H. G., Kronenberg F., Utermann G. Genetic variants in Lp(a) lipoprotein and coronary disease // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362, N 12. P. 1146–1148.

82. Marcovina S. M., Koschinsky M. L., Albers J. J., Skarlatos S. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on Lipoprotein (a) and Cardiovascular Disease: recent advances and future directions // Clin. Chem. 2003. Vol. 49. P. 1785–1796.

83. Tziomalos K., Athyros V. G., Wierzbicki A. S., Mikhailidis D. P. Lipoprotein a: where are we now? // Curr. Opin. Cardiol. 2009. Vol. 24. P. 351–357.