Варианты генов HNF4A и HNF1A у пациентов с нарушениями метаболизма глюкозы и дислипидемией

Диабет зрелого типа у молодых (MODY) – аутосомно-доминантно наследуемая форма моногенного диабета, диагностируемого в возрасте преимущественно до 35 лет и развивающегося вследствие дисфункции β-клеток поджелудочной железы. Мутации в генах HNF1A и HNF4A ассоциированы с развитием сахарного диабета подтипов HNF1A-MODY и HNF4AMODY соответственно. Для этих двух форм MODY характерно не только нарушение метаболизма глюкозы, но и развитие дислипидемии, обусловленное функцией генов транскрипционных факторов HNF1A и HNF4A. Целью данного исследования был генетический анализ ДНК двух пациенток молодого возраста с фенотипом MODY, дислипидемией и отягощенным семейным анамнезом. Материал и методы. Пробандам выполнено таргетное секвенирование. Таргетная панель включала кодирующие участки и прилегающие сайты сплайсинга MODYассоциированных генов: HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, KCNJ11, ABCC8 и APPL1. Результаты. Гетерозиготная однонуклеотидная делеция NM_000457.4:c.153del(3’rule) обнаружена у пробанда Р1 в гене HNF4A. У пробанда Р2 выявлен вариант однонуклеотидной делеции NM_000545.8:c.335del(3’rule) в гене HNF1A в гетерозиготном состоянии. Оба варианта локализуются в кодирующих частях гена, приводят к сдвигу рамки считывания и ранее в литературе и базах данных не описаны. Заключение. Принимая во внимание описанные фенотипические особенности пробандов, мы предполагаем, что варианты NM_000545.8:c.335del(3’rule) в гене HNF1A и NM_000457.4:c.153del(3’rule) гена HNF4A ассоциированы с развитием MODY у этих лиц. При верификации у пациентов типа диабета MODY-HNF1A и MODY-HNF4A необходимо контролировать показатели липидного профиля (содержание общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицеридов) и назначать соответствующую медикаментозную терапию.

1. Lachanse C.H. Practical aspects of monogenic diabetes: a clinical point of view. Can. J. Diabetes, 2016; 40: 368–375. doi:10.1016/j.jcjd.2015.11.004

2. Firdous P., Nissar K., Ali S., Ganai B.A., Shabir U., Hassan T., Masoodi S.R. Genetic testing of maturityonset diabetes of the young current status and future perspectives. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2018; 9: 253. doi:10.3389/fendo.2018.00253

3. Anık A., Çatlı G., Abacı A., Böber E. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): an update. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2015; 28; 251–263. doi:10.1515/jpem-2014-0384

4. Pearson E.R., Pruhova S., Tack C.J., Johansen A., Castleden H.A., LumbP.J., Wierzbicki A.S., ClarkP.M., Lebl J., Pedersen O. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia, 2005; 48: 878–885. doi:10.1007/s00125-005-1738-y

5. Воевода М.И., Иванова А.А., Шахтшнейдер Е.В., Овсянникова А.К., Михайлова С.В., Астракова К.С., Воевода С.М., Рымар О.Д. Молекулярная генетика MODY. Терапевтический архив, 2016; 88 (4): 117–124. doi:10.17116/terarkh2016884117-124

6. Sambrook J. Russell D.W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol: Chloroform. Cold Spring Harb. Protoc., 2006; 2006: 4455. doi:10.1101/pdb.prot4455

7. Stenson P.D., Ball E.V., Mort M., Phillips A.D., Shiel J.A., Thomas N.S.T., Abeysinghe S., Krawczak M., Cooper D.N. Human Gene Mutation Database (HGMD): 2003 update. Hum. Mutat., 2003; 21: 577–581. doi:10.1002/humu.10212

8. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., GastierFoster J., Grody W.W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H.L., ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med., 2015; 17 (5): 405–424. doi:10.1038/gim.2015.30

9. Thanabalasingham G., Pal A., Selwood M.P., Dudley C., Fisher K., Bingley P.J., Ellard S., Farmer A.J., McCarthy M.I., Owen K.R. Systematic assessment of etiology in adults with a clinical diagnosis of youngonset type 2 diabetes is a successful strategy for identifying maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care, 2012; 35: 1206–1212. doi:10.2337/dc11-1243

10. Odom D.T., Zizlsperger N., Gordon D.B., Bell G.W., Rinaldi N.J., Murray H.L., Volkert T.L., Schreiber J., Rolfe P.A., Gifford D.K., Fraenkel E., Bell G.I., Young R.A. Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors. Science, 2004; 303 (5662): 1378–1381. doi:10.1126/science.1089769

11. Hansen S.K., Parrizas M., Jensen M.L., Pruhova S., Ek J., Boj S.F., Johansen A., Maestro M.A., Rivera F., Eiberg H. Genetic evidence that HNF-1alphadependent transcriptional control of HNF-4alpha is essential for human pancreatic beta cell function. J. Clin. Invest., 2002; 110: 827–833. doi:10.1172/JCI15085

12. Kyithar M.P., Bonner C., Bacon S., Kilbride S.M., Schmid J., Graf R., Prehn J.H., Byrne M.M. Effects of hepatocyte nuclear factor-1A and -4A on pancreatic stone protein/regenerating protein and C-reactive protein gene expression: implications for maturity-onset diabetes of the young. J. Transl. Med., 2013; 11: 156. doi:10.1186/1479-5876-11-156

13. Yin L., Ma H., Ge X., Edwards P.A., Zhang Y. Hepatic hepatocyte nuclear factor 4alpha is essential for maintaining triglyceride and cholesterol homeostasis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2011; 31 (2): 328– 336. doi:10.1161/ATVBAHA.110.217828

14. Yamagata K. Roles of HNF1α and HNF4α in pancreatic β-cells: lessons from a monogenic form of diabetes (MODY). Vitam. Horm., 2014; 95: 407–423. doi:10.1016/B978-0-12-800174-5.00016-8

15. Hayhurst G.P., Lee Y.H., Lambert G., Ward J.M., Gonzalez F.J. Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis. Mol. Cell. Biol., 2001; 21 (4): 1393–1403. doi:10.1128/MCB.21.4.1393-1403.2001

16. Hadzopoulou-Cladaras M., Kistanova E., Evagelopoulou C., Zeng S., Cladaras C., Ladias J.A. Functional domains of the nuclear receptor hepatocyte nuclear factor 4. J. Biol. Chem., 1997; 272 (1): 539–550. doi:10.1074/jbc.272.1.539

17. Weissglas-Volkov D., Huertas-Vazquez A., Suviolahti E., Lee J., Plaisier C., Canizales-Quinteros S., Tusie-Luna T., Aguilar-Salinas C., Taskinen M.R., Pajukanta P. Common hepatic nuclear factor-4alpha variants are associated with high serum lipid levels and the metabolic syndrome. Diabetes, 2006; 55 (7): 1970–1977. doi:10.2337/db06-0035

18. Pelletier L., Rebouissou S., Vignjevic D., BioulacSage P., Zucman-Rossi J. HNF1α inhibition triggers epithelial-mesenchymal transition in human liver cancer cell lines. BMC Cancer. 2011; 5: 11: 427. doi:10.1186/1471-2407-11-427

19. Schrem H., Klempnauer J., Borlak J. Liver-enriched transcription factors in liver function and development. Part I: the hepatocyte nuclear factor network and liver-specific gene expression. Pharmacol. Rev., 2002; 54 (1): 129–158. doi:10.1124/pr.54.1.129

20. Tan J., Xu J., Wei G., Zhang L., Sun L., Wang G., Li F., Jiang F. HNF1α controls liver lipid metabolism and insulin resistance via negatively regulating the SOCS-3-STAT3 signaling pathway. J. Diabetes Res., 2019; 15; 2019: 5483946. doi:10.1155/2019/5483946

21. St-Jean M., Boudreau F., Carpentier A.C., Hivert M.F. HNF1α defect influences post-prandial lipid regulation. PLoS One, 2017; 12 (5): e0177110. doi:10.1371/journal.pone.0177110

22. Ekholm E., Nilsson R., Groop L., Pramfalk C. Alterations in bile acid synthesis in carriers of hepatocyte nuclear factor 1α mutations. J. Intern. Med., 2013; 274 (3): 263–272. doi:10.1111/joim.12082

23. Liu F., Zhu X., Jiang X., Li S., Lv Y. Transcriptional control by HNF-1: Emerging evidence showing its role in lipid metabolism and lipid metabolism disorders. Genes Diseases, 2021. [epub ahead of print]. doi:10.1016/j.gendis.2021.06.010

24. Hu M., Huang X., Han X., Ji L. Loss of HNF1α function contributes to hepatocyte proliferation and abnormal cholesterol metabolism via downregulating miR-122: A novel mechanism of MODY3. Diabetes Metab. Syndr. Obes., 2020; 13: 627–639. doi:10.2147/DMSO.S236915

25. Huang X., Gong S., Ma Y., Cai X., Zhou L., Luo Y., Li M., Liu W., Zhang S., Zhang X., Ren Q., Zhu Y., Zhou X., Zhang R., Chen L., Gao X., Zhang F., Wang Y., Han X., Ji L. Lower circulating miR-122 level in patients with HNF1A variant-induced diabetes compared with type 2 diabetes. J. Diabetes Res., 2018; 2018: 7842064. doi:10.1155/2018/7842064

26. Mendel D.B., Hansen L.P., Graves M.K., Conley P.B., Crabtree G.R. HNF-1 alpha and HNF-1 beta (vHNF-1) share dimerization and homeo domains, but not activation domains, and form heterodimers in vitro. Genes Dev., 1991; 5 (6): 1042–1056. doi:10.1101/gad.5.6.1042