АНТИСМЫСЛОВОЕ ОЛИГОНУКЛЕОТИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ К МРНК ГЕНА SCN5A НАТРИЕВОГО КАНАЛА NA_V1.5 СНИЖАЕТ ЧАСТОТУ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Цель исследования: оценить возможность нового подхода к воздействию на сердечный ритм за счет ингибирования антисмысловым олигонуклеотидным производным экспрессии гена SCN5A - классического натриевого канала сердца Na_v1.5 (на примере мыши). Материал и методы: самцы мышей линии C57BL/6J, олигонуклеотидное производное длиной 15 нуклеотидов, защищенное от действия нуклеаз наличием межнуклеотидных фосфоротиоатных связей и блоками LNA-нуклеотидов (Locked nucleic acids) на 5ʹ- и 3ʹ-концах (АСО); стандартный метод введения раствора АСО в физиологическом растворе в хвостовую вену мыши; стандартный метод определения пульса и давления у мышей на аппарате CODA Surgical Monitor (Kent Scientific, USA); стандартные методы количественного определения аполипопротеина апоВ и липопротеинов: ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, общего ХС, ТГ и АЛТ в сыворотке крови. Результаты: воздействие АСО приводит к снижению пульса у мышей в течение 10 дней на 12 % и последующему его равномерному повышению, почти достигая исходных значений на 16-й день, а также начиная с 1 дня после введения - к небольшому снижению средних значений систолического и диастолического давления с последующим его увеличеним, при постепенном перераспределении «превышения» давления в контрольной и опытной группе животных. Уровень липидного обмена у опытных животных понижен. Заключение: показана возможность нового подхода к воздействию на сердечный ритм за счет ингибирования антисмысловым олигонуклеотидным производным экспрессии гена SCN5A . Воздействие сопровождается небольшими изменениями систолического и диастолического давления и снижением уровня липидного обмена. Препарат представляется перспективным с точки зрения воздействия на сердечный ритм с учетом исследования его действия при различных концентрациях и возможных незначительных дополнительных эффектах.

антисмысловое олигонуклеотидное производное, ген SCN5A, мыши линии C57BL/6J, частота сердечных сокращений

1. Brinkmeier H., Schu B., Seliger H. at al. Antisense oligonucleotides discriminating between two muscular Na+ channel isoforms // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. Vol. 234, N 1. P. 235-241.

2. Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. 7th Edition, Pt I / D. Zipes, J. Jalife. Elsevier, 2014.

3. Sha Q., Robinson S.W., McCulle S.L. at al. An antisense oligonucleotide against H1 inhibits the classical sodium current but not ICa(TTX) in rat ventricular cells // J. Physiol. 2003. Vol. 547, Pt. 2. P. 435-440.

4. Ошевский С.И., Рагино Ю.И., Каштанова Е.В. и др. Одновременное воздействие несколькими антисмысловыми олигонуклеотидными производными, его эффективность на примере липидного обмена мыши // Атеросклероз. 2015. Т. 11, № 3. С. 72-78.

5. Antisense drug technology: principles, strategies, and applications. Second Edition / ed. S.T. Crooke. CRC Press, 2008.

6. Burdick A.D., Sciabola S., Mantena S.R. at al. Sequence motifs associated with hepatotoxicity of locked nucleic acid--modified antisense oligonucleotides // Nucleic Acids Res. 2014. Vol. 42, N 8. P. 4882-4891.

7. Straarup E.M., Fisker N., Hedtjärn M. et al. Short locked nucleic acid antisense oligonucleotides potently reduce apolipoprotein B mRNA and serum cholesterol in mice and non-human primates // Nucleic. Acids Res. 2010. Vol. 38, N 20. P. 7100-7111.

8. Liang X.H., Shen W., Sun H. at al. Translation efficiency of mRNAs is increased by antisense oligonucleotides targeting upstream open reading frames // Nat. Biotechnol. 2016. Vol. 34, N 8. P. 875-880.

9. Shah K.U., Mule N., Singh J.N. at al. Voltage gated sodium channel blockers: potential treatment for neuropathic pain // CRIPS. 2010. Vol. 11, N 1. P. 11-16.