ЛИПИДНЫЕ, СОСУДИСТЫЕ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ РАСПРОСТРАНЕННОГО ВАРИАНТА АВСА1 (rs2230)

АТФ-связывающие кассетные транспортеры (АTP-binding cassette transporter, ABC) представляют собой семейство белков, которые функционируют как трансмембранные носители молекул с использованием гидролиза АТФ в качестве источника энергии. АВСА1 – белок, работающий в качестве «холестериновой помпы» в системе удаления липидов из клетки и осуществляющий перенос холестерина (ХС) и фосфолипидов от клеточной мембраны к аполипопротеинам для последующего образования насцентных (незрелых) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Самым распространенным и одним из наиболее изученных является несинонимичный аллельный вариант rs2230806 (R219K); тем не менее эффекты этого генетического полиморфизма на течение атеросклероза и липидный профиль до настоящего времени остаются дискутабельными. Его фенотипические эффекты противоположны тем, которые наблюдаются у лиц, гетерозиготных по мутации ABCA1, что предполагает связь этого генетического варианта с активацией функции ABCA1 и обратного транспорта ХС. Метаанализы подтверждают ассоциацию полиморфизма rs2230806 с более высоким содержанием ХС ЛПВП и более низким уровнем триглицеридов и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в общей популяции, что может опосредовать снижение риска ишемической болезни сердца (ИБС) у носителей аллельного варианта. Показано, что связь варианта rs2230806 с концентрацией ХС ЛПВП и ИБС более устойчива и последовательна в азиатских популяциях, чем в европейских. Единичные фармакогенетические исследования демонстрируют отсутствие влияния rs2230806 АВСА1 на главный липотропный эффект статинов – снижение содержания ХС ЛПНП, однако в одной работе показана положительная реакция ЛПВП. На практике детекция данного генетического полиморфизма, наряду с другими вариантами, может быть использована для скрининга лиц высокого риска развития ИБС с возможным ранним принятием профилактических мер у носителей аллелей риска.

АТФ-связывающий кассетный транспортер А1, ишемическая болезнь сердца, полиморфизм гена АВСА1, статины, R219K, rs2230806

1. Dean M., Hamon Y., Chimini G. The human ATPbinding cassette (ABC) transporter superfamily // J. Lipid Res. 2001. Vol. 42. P. 1007–1017.

2. ABC proteins. From bacteria to man / Eds. I.B. Holland, S.P.C. Cole, K. Kuchler, C.F. Higgins. London; San Diego: Academic Press, 2003.

3. Stefkova J., Poledne R., Hubacek J.A. ATP-binding cassette (ABC) transporters in human metabolism and diseases // Physiol. Res. 2004. Vol. 53. P. 235–243.

4. Luciani M.F., Denizot F., Savary S., Mattei M.G., Chimini G. Cloning of two novel ABC transporters mapping on human chromosome 9 // Genomics. 1994. Vol. 21. P. 150–159.

5. Santamarina-Fojo S., Peterson K., Knapper C., Qiu Y., Freeman L., Cheng J.F., Osorio J., Remaley A., Yang X.P., Haudenschild C., Prades C., Chimini G., Blackmon E., Francois T., Duverger N., Rubin E.M., Rosier M., Denefle P., Fredrickson D.S., Brewer H.B. Complete genomic sequence of the human ABCA1 gene: analysis of the human and mouse ATP-binding cassette A promoter // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000. Vol. 97. P. 7987–7992.

6. Remaley A.T., Rust S., Rosier M., Knapper C., Naudin L., Broccardo C., Peterson K.M., Koch C., Arnould I., Prades C., Duverger N., Funke H., Assman G., Dinger M., Dean M., Chimini G., SantamarinaFojo S., Fredrickson D.S., Denefle P., Brewer H.B. Human ATP-binding cassette transporter 1 (ABC1): genomic organization and identification of the genetic defect in the original Tangier disease kindred // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999. Vol. 96. P. 12685– 12690.

7. Van Eck M., Bos I.S., Kaminski W.E., Orso E., Rothe G., Twisk J., Bottcher A., van Amersfoort E.S., Christiansen-Weber T.A., Fung-Leung W.P., van Berkel T.J., Schmitz G. Leukocyte ABCA1 controls susceptibility to atherosclerosis and macrophage recruitment into tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002. Vol. 99. P. 6298–6303.

8. Van Eck M., Singaraja R.R., Ye D., Hildebrand R.B., James E.R., Hayden M.R., van Berkel T.J. Macrophage ATP-binding cassette transporter A1 overexpression inhibits atherosclerotic lesion progression in low-density lipoprotein receptor knockout mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. Vol. 26. P. 929–934.

9. Wang X., Collins H.L., Ranalletta M., Fuki I.V., Billheimer J.T., Rothblat G.H., Tall A.R., Rader D.J. Macrophage ABCA1 and ABCG1, but not SR-BI, promote macrophage reverse cholesterol transport in vivo // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. P. 2216–2224.

10. Fehér Á., Giricz Z., Juhász A., Pakaski M., Janka Z., Kalman J. ABCA1 rs2230805 and rs2230806 common gene variants are associated with Alzheimer’s disease // Neurosci. Lett. 2018. Vol. 664. P. 79–83.

11. Jung D., Cao S., Liu M., Park S. A meta-analysis of the associations between the ATP-binding cassette transporter ABCA1 R219K (rs2230806) polymorphism and the risk of type 2 diabetes in Asians // Horm. Metab. Res. 2018. Vol. 50. P. 308–316.

12. Wang Y., Wang M., Han Y., Zhang R., Ma L. ABCA1 rs1883025 polymorphism and risk of agerelated macular degeneration // Graefe. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2016. Vol. 254. P. 323–332.

13. Clee S.M., Zwinderman A.H., Engert J.C., Zwarts K.Y., Molhuizen H.O., Roomp K., Jukema J.W., van Wijland M., van Dam M., Hudson T.J., Brooks-Wilson A., Genest J., Jr., Kastelein J.J., Hayden M.R. Common genetic variation in ABCA1 is associated with altered lipoprotein levels and a modified risk for coronary artery disease // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 1198–1205.

14. Zargar S., Wakil S., Mobeirek A.F., Al-Jafari A.A. Involvement of ATP-binding cassette, subfamily A polymorphism with susceptibility to coronary artery disease // Biomed. Rep. 2013. Vol. 1. P. 883–888. 15. Li J., Wang L.F., Li Z.Q., Pan W. Effect of R219K polymorphism of the ABCA1 gene on the lipid-lowering effect of pravastatin in Chinese patients with coronary heart disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2009. Vol. 36. P. 567–570.

15. Zhao G.J., Yin K., Fu Y.C., Tang C.K. The interaction of ApoA-I and ABCA1 triggers signal transduction pathways to mediate efflux of cellular lipids // Mol. Med. 2012. Vol. 18. P. 149–158.

16. Singaraja R.R., Fievet C., Castro G., James E.R., Hennuyer N., Clee S.M., Bissada N., Choy J.C., Fruchart J.C., McManus B.M., Staels B., Hayden M.R. Increased ABCA1 activity protects against atherosclerosis // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110. P. 35–42.

17. Srinivasan S.R., Li S., Chen W., Boerwinkle E., Berenson G.S. R219K polymorphism of the ABCA1 gene and its modulation of the variations in serum highdensity lipoprotein cholesterol and triglycerides related to age and adiposity in white versus black young adults. The Bogalusa heart study // Metabolism. 2003. Vol. 52. P. 930–934.

18. Wang N., Xue X.H., Lin Y., Fang L., Murong S., Wu Z.Y. The R219K polymorphism in the ATP-binding cassette transporter 1 gene has a protective effect on atherothrombotic cerebral infarction in Chinese Han ethnic population // Neurobiol. Aging. 2010. Vol. 31. P. 647–653.

19. Ma X.Y., Liu J.P., Song Z.Y. Associations of the ATP-binding cassette transporter A1 R219K polymorphism with HDL-C level and coronary artery disease risk: a meta-analysis // Atherosclerosis. 2011. Vol. 215. P. 428–434.

20. Lu Z., Luo Z., Jia A., Yu L., Muhammad I., Zeng W., Song Y. Associations of the ABCA1 gene polymorphisms with plasma lipid levels: A meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2018. Vol. 97. ID e13521.

21. Tall A.R., Costet P., Wang N. Regulation and mechanisms of macrophage cholesterol efflux // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110. P. 899–904.

22. Villard E.F., El Khoury P., Frisdal E., Bruckert E., Clement K., Bonnefont-Rousselot D., Bittar R., Le Goff W., Guerin M. Genetic determination of plasma cholesterol efflux capacity is gender-specific and independent of HDL-cholesterol levels // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2013. Vol. 33. P. 822–828.

23. Akao H., Polisecki E., Schaefer E.J., Trompet S., Robertson M., Ford I., Jukema J.W., de Craen A.J., Packard C., Buckley B.M., Kajinami K. ABCA1 gene variation and heart disease risk reduction in the elderly during pravastatin treatment // Atherosclerosis. 2014. Vol. 235. P. 176–181.

24. Sachidanandam R., Weissman D., Schmidt S.C., Kakol J.M., Stein L.D., Marth G., Sherry S., Mul likin J.C., Mortimore B.J., Willey D.L., Hunt S.E., Cole C.G., Coggill P.C., Rice C.M., Ning Z., Rogers J., Bentley D.R., Kwok P.Y., Mardis E.R., Yeh R.T., Schultz B., Cook L., Davenport R., Dante M., Fulton L., Hillier L., Waterston R.H., McPherson J.D., Gilman B., Schaffner S., van Etten W.J., Reich D., Higgins J., Daly M.J., Blumenstiel B., Baldwin J., Stange-Thomann N., Zody M.C., Linton L., Lander E.S., Altshuler D. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms // Nature. 2001. Vol. 409. P. 928–933.

25. Liu N., Hou M., Ren W., Cao J., Wu H., Zhou W. The R219K polymorphism on ATP-binding cassette transporter A1 gene is associated with coronary heart disease risk in Asia population: evidence from a meta-analysis // Cell Biochem. Biophys. 2015. Vol. 71. P. 49–55.

26. Li Y.Y., Zhang H., Qin X.Y., Lu X.Z., Yang B., Chen M.L. ATP-binding cassette transporter A1 R219K polymorphism and coronary artery disease in Chinese population: a meta-analysis of 5,388 participants // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39. P. 11031–11039.

27. Wang F., Ji Y., Chen X., Song Y., Huang S., Zhou C., Huang C., Chen Z., Zhang L., Ge J. ABCA1 variants rs2230806 (R219K), rs4149313 (M8831I), and rs9282541 (R230C) are associated with susceptibility to coronary heart disease // J. Clin. Lab. Anal. 2019. ID e22896 [Epub ahead of print].

28. Yin Y.W., Li J.C., Gao D. Influence of ATP-binding cassette transporter 1 R219K and M883I polymorphisms on development of atherosclerosis: a metaanalysis of 58 studies // PLoS One. 2014. Vol. 9. P. e86480.

29. International HapMap Project. 2013. URL: http:// hapmap.ncbi.nlm.nih.gov.

30. Li J.F., Peng D.Y., Ling M., Yin Y. Evaluation of adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1 (ABCA1) R219K and C-reactive protein gene (CRP) +1059G/C gene polymorphisms in susceptibility to coronary heart disease // Med. Sci. Monit. 2016. Vol. 22. P. 2999–3008.

31. Li Y., Tang K., Zhou K., Wei Z., Zeng Z., He L., Wan C. Quantitative assessment of the effect of ABCA1 R219K polymorphism on the risk of coronary heart disease // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39. P. 1809–1813.

32. Ghaznavi H., Aali E., Soltanpour M.S. Association study of the ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) Rs2230806 genetic variation with lipid profile and coronary artery disease risk in an Iranian population // Open Access Maced J. Med. Sci. 2018. Vol. 6. P. 274–279.

33. Cenarro A., Artieda M., Castillo S., Mozas P., Reyes G., Tejedor D., Alonso R., Mata P., Pocovi M., Civeira F. A common variant in the ABCA1 gene is associated with a lower risk for premature coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia // J. Med. Genet. 2003. Vol. 40. P. 163–168.

34. Au A., Griffiths L.R., Irene L., Kooi C.W., Wei L.K. The impact of APOA5, APOB, APOC3 and ABCA1 gene polymorphisms on ischemic stroke: Evidence from a meta-analysis // Atherosclerosis. 2017. Vol. 265. P. 60–70.