СВЯЗЬ ЛИПОПРОТЕИН-АССОЦИИРОВАННОЙ ФОСФОЛИПАЗЫ А2 (ЛП-ФЛА2) И ПРОПРОТЕИНОВОЙ КОНВЕРТАЗЫ СУБТИЛИЗИН-КЕКСИНОВОГО ТИПА 9 (PCSK9) ПРИ СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ

Цель исследования – изучение уровней и характера взаимосвязи между собой и с другими липидными параметрами содержания липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Лп-ФЛА2) и пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГХС) в России.

Материал и методы. В исследовании приняло участие 47 пациентов (11 мужчин), наблюдавшихся в Научно-клиническом центре липидологии НИИ терапии и профилактической медицины – филиала ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН, с диагнозом «возможная» или «определенная» СГХС по критериям The Simon Broome Register Group и «вероятная» или «определенная» СГХС по критериям Dutch Lipid Clinic Network. Средний возраст составил 49,13 ± 12,67 года (арифметическое среднее ± стандартное отклонение), 50,00 [40,00; 59,00] года (медиана [нижний квартиль; верхний квартиль]). Методами иммуноферментного анализа в крови определяли уровень белка PCSK9 и Лп-ФЛА2, используя тест-системы «Human Proprotein Convertase 9/PCSK9 Immunoassay» («R&D Systems», США) и «ELISA Kit for Phospholipase A2 Group VII (LpPLA2)» («Cloud-Clone Corp.», США) соответственно.

Результаты.Содержание Лп-ФЛА2 составило 73,69 [64,99; 106,53] нг/мл, PCSK9 – 352,16 [272,94; 416,79] нг/мл. Между показателями выявлена средняя положительная корреляция на уровне тенденции (r = 0,614; p = 0,059), пограничное значение показателя статистической значимости объясняется небольшим числом обследуемых. У мужчин показана сильная положительная корреляция Лп-ФЛА2 с возрастом (r = 0,746; p = 0,008), частичная – с содержанием триглицеридов (ТГ) (r = 0,793; p = 0,019). В общей группе обнаружена сильная положительная корреляция уровня PCSK9 с соотношением концентрации аполипопротеина В (апо B) к концентрации апо А (r = 0,702; p = 0,007), слабая положительная – с содержанием ТГ (r = 0,330; p = 0,033). У мужчин показана средняя положительная корреляция PCSK9 с возрастом (r = 0,660; p = 0,038), сильная отрицательная – с концентрацией общего холестерина (r = –0,815; p = 0,004), холестерина липопротеинов низкой плотности (r = –0,828; p = 0,006) и холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности (r = –0,851; p = 0,002). У женщин с уровнем ТГ < 1,7 ммоль/л концентрация белка PCSK9 в крови оказалась ниже, чем у женщин с ТГ ≥ 1,7 ммоль/л (328,45 [231,02; 387,82] и 397,12 [348,45; 531,62] нг/мл соответственно (р = 0,013)).

Заключение. Выявленная корреляция перспективного маркера сердечно-сосудистых заболеваний PCSK9 с признанным маркером Лп-ФЛА2 подтверждает значимость белка PCSK9 в липидном метаболизме и сердечно-сосудистом гомеостазе и является основанием для дальнейших его исследований в качестве биологического маркера сердечно-сосудистых заболеваний.

1. Naghavi M., Wang H., Lozano R. et al. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2015. Vol. 385. P. 117–171.

2. Bonnefont-Rousselot D. Lp-PLA2, a biomarker of vascular inflammation and vulnerability ofatherosclerosis plaques // Ann. Pharm. Fr. 2016. Vol. 74. P. 190– 197.

3. Thompson A., Gao P., Orfei L., Watson S., di Angelantonio E., Kaptoge S., Ballantyne C., Cannon C.P., Criqui M., Cushman M., Hofman A., Packard C., Thompson S.G., Collins R., Danesh J. Lipoproteinassociated phospholipase A2 and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1536–1544.

4. Jellinger P.S., Handelsman Y., Rosenblit P.D., Bloomgarden Z.T., Fonseca V.A., Garber A.J., Grunberger G., Guerin C.K., Bell D.S.H., Mechanick J.I., Pessah-Pollack R., Wyne K., Smith D., Brinton E.A., Fazio S., Davidson M., Zangeneh F., Bush M.A. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease-executive summary // Endocr. Pract. 2017. Vol. 23, N 4. P. 479–497.

5. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Humphries S.E., Ginsberg H.N., Masana L., Descamps O.S., Wiklund O., Hegele R.A., Raal F.J., Defesche J.C., Wiegman A., Santos R.D., Watts G.F., Parhofer K.G., Hovingh G.K., Kovanen P.T., Boileau C., Averna M., Boren J., Bruckert E., Catapano A.L., Kuivenhoven J.A., Pajukanta P., Ray K., Stalenhoef A.F., Stroes E., Taskinen M.R., Tybjaerg-Hansen A. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. P. 3478a–3490a.

6. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia // BMJ. 1991. Vol. 303, N 6807. P. 893–896.

7. Humphries S.E., Whittall R.A., Hubbart C.S., Maplebeck S., Cooper J.A., Soutar A.K., Naoumova R., Thompson G.R., Seed M., Durrington P.N., Miller J.P., Betteridge D.J., Neil H.A. Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in patients in the UK: relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk // J. Med. Genet. 2006. Vol. 43, N 12. P. 943–949.

8. Abifadel M., Varret M., Rabиs J.P. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia // Nat. Genet. 2003. N 34. P. 154–156.

9. Hachem А., Hariri E., Saoud P., Lteif C., Lteif L., Welty F. The role of proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 (PCSK9) in cardiovascular homeostasis: A non-systematic literature review // Curr. Cardiol. Rev. 2017. Vol. 13. P. 274–282.

10. Brilakis E.S., Khera A., McGuire D.K., See R., Banerjee S., Murphy S.A., de Lemos J.A. Influence of race and sex on lipoprotein-associated phospholipase A2 levels: observations from the Dallas Heart Study // Atherosclerosis. 2008. Vol. 199. P. 110–115.

11. Racherla S., Arora R. Utility of Lp-PLA2 in lipidlowering therapy // Am. J. Ther. 2010. Vol. 19, N 2. P. 115–120.

12. Нозадзе Д.Н., Сергиенко И.В., Балахонова Т.В., Семенова А.Е., Власик Т.Н., Кухарчук В.В. Связь уровня липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 с категориями риска развития сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. 2014. Т. 54, N 3. С. 57—63.

13. Mattina A., Rosenbaum D., Bittar R., BonnefontRousselot D., Noto D., Averna M., Bruckert E., Giral P. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is increased in patients with definite familial hypercholesterolemia compared with other forms of hypercholesterolemia // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2018. Vol. 28, N 5. P. 517–523.

14. Мешков А.Н., Калинина М.В., Ершова А.И., Косенков Е.И., Щербакова Н.В., Рожкова Т.А., Масенко В.П., Кухарчук В.В., Бойцов С.А. Уровень PCSK9 в семьях пациентов с семейной гиперхолестеринемией // Атеросклероз и дислипидемии. 2012. N 1. С. 12–15.

15. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Дупляков Д.В., Абашина О.Е., Качковский М.А., Шапошник И.И., Генкель В.В., Гуревич В.С., Уразгильдеева С.А., Трегубов А.В., Коновалова Т.В., Музалевская М.В., Воевода М.И., Бажан С.С., Макаренкова К.В., Тимощенко О.В., Рагино Ю.И., Урванцева И.А., Кожокарь К.Г., Соколов А.А., Боева О.И., Болотова Е.В., Кушнарева Ю.Б., Кузнецова Т.Ю., Корнева В.А., Богданов Д.Ю., Чичина Е.Е., Соловьев В.М., Смоленская О.Г., Галявич А.С., Сафарова М.С., Попова А.В., Малахов В.В., Аншелес А.А., Нозадзе Д.Н., Семенова А.Е., Рожкова Т.А., Соловьева Е.Ю., Горнякова Н.Б., Карпов Ю.А., Кухарчук В.В. Результаты Российской научно-исследовательской программы по диагностике и лечению больных семейной гиперхолестеринемией. Высокая распространенность, низкая информированность, плохая приверженность // Атеросклероз и дислипидемии. 2017. Т. 27, N 2. С. 5–15.

16. Попова А.Б., Горнякова Н.Б., Погорелова О.А., Трипотень М.И., Горнякова Н.Б., Сергиенко И.В. Взаимосвязь уровня пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9 типа с выраженностью атеросклероза сонных артерий у пациентов с гиперлипидемией // Атеросклероз и дислипидемии. 2016. Т. 23, N 2. С. 33–40.

17. Рагино Ю.И., Астракова К.С., Шахтшнейдер Е.В., Стахнева Е.М., Гафаров В.В., Богатырев С.Н., Воевода М.И. Уровень пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового 9-го типа (PCSK9) в крови у мужчин разных популяционных подгрупп и его связь с неблагоприятным отдаленным прогнозом // Кардиология. 2017. Т. 57, N 4. С. 72–76.

18. Lakoski S.G., Lagace T.A., Cohen J.C., Horton J.D., Hobbs H.H. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. V. 94, N 7. P. 2537–2543.

19. Cui Q., Ju X., Yang T., Zhang M., Tang W., Chen Q., Hu Y., Haas J.V., Troutt J.S., Pickard R.T., Darling R., Konrad R.J., Zhou H., Cao G. Serum PCSK9 is associated with multiple metabolic factors in a large Han Chinese population // Atherosclerosis. 2010. Vol. 213, N 2. P. 632–636.

20. Chernogubova E., Strawbridge R., Mahdessian H., Malarstig A., Krapivner S., Gigante B., Hellenius M.L., de Faire U., Franco-Cereceda A., Syvanen A.C., Troutt J.S., Konrad R.J., Eriksson P., Hamsten A., van ‘t Hooft F.M. Common and low-frequency genetic variants in the PCSK9 locus influence circulating PCSK9 levels // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012. Vol. 32, N 6. P. 1526–1534.

21. Tibolla G., Dhyani A., Baragetti A., Garlaschelli K., Grigore L., Norata G.D., Catapano A.L. Plasma proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) and plasma lipids in a free living population: results from the PLIC study // Atherosclerosis. 2014. Vol. 235, N 2. P. e60.

22. Mayne J., Ooi T.C., Raymond A., Cousins M., Bernier L., Dewpura T., Sirois F., Mbikay M., Davignon J., Chretien M. Differential effects of PCSK9 loss of function variants on serum lipid and PCSK9 levels in Caucasian and African Canadian populations // Lipids Health Dis. 2013. Vol. 12. P. 70.

23. Tecson K.M., Panettiere-Kennedy K.S., Won J.I., Garg P., Olugbode O., McCullough P.A. Relation between proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and directly measured low-density lipoprotein cholesterol // Proc. (Bayl Univ. Med. Cent.). 2017. Vol. 30, N 1. P. 16–20.

24. Salaun E., Mahjoub H., Dahou A., Mathieu P., Larose E., Despres J.P., Rodes-Cabau J., Arsenault B.J., Puri R., Clavel M.A., Pibarot P. Hemodynamic deterioration of surgically implanted bioprosthetic aortic valves // J. Am. Coll. Cardiol. 2018. Vol. 72, N 3. P. 241–251.