Варианты в генах LDLR и APOB у пациентов с семейной гиперхолестеринемией в Республике Саха (Якутия)

В Российской Федерации молекулярно-генетические исследования семейной гиперхолестеринемии (СГХС) проводятся в разных регионах страны на протяжении нескольких десятилетий. Ограничение этнического разнообразия в выборках пациентов с СГХС не позволяет оценить весь спектр вариабельности генов, приводящих к развитию данного заболевания у населения России. Целью данной работы был анализ вариабельности генов LDLR и APOB у пациентов с фенотипом семейной гиперхолестеринемии Республики Саха (Якутия).
Материал и методы. Группа пациентов из 48 человек с СГХС сформирована в кабинете для пациентов с нарушением липидного обмена ГАУ РС(Я) Республиканской клинической больницы № 3, г. Якутск. Диагноз СГХС был поставлен с использованием клинических липидных критериев (Dutch Lipid Clinic Network Criteria). Пациентам проведено клиническое обследование, ультразвуковая диагностика, выполнен забор крови для биохимического и молекулярно-генетического исследования. Идентификацию вариантов у индексных пациентов и сегрегационный анализ среди доступных членов семьи проводили методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру промотора и всех экзонов гена LDLR и 26-го экзона гена APOB.
Результаты. У трех индексных пациентов с фенотипом СГХС определены патогенные варианты в гене LDLR. При проведении сегрегационного анализа в семьях индексных пациентов идентифицированы три случая носительства варианта rs121908038 в гене LDLR у родственников пациентов. По результатам прямого автоматического секвенирования 26-го экзона гена APOB у одного из обследованных пациентов и трех его родственников определен патогенный вариант rs5742904.
Заключение. Секвенирование гена рецептора липопротеинов низкой плотности и 26-го экзона гена аполипопротеина В у пациентов с фенотипом СГХС Республики Саха (Якутия) позволило диагностировать гетерозиготную форму СГХС у индексных пациентов и их родственников первой линии родства. Патогенные варианты были определены в генах LDLR и APOB.

1. Ежов М.В., Бажан С.С., Ершова А.И., Мешков А.Н., Соколов А.А., Кухарчук В.В., Гуревич В.С., Воевода М.И., Сергиенко И.В., Шахтшнейдер Е.В., Покровский С.Н., Коновалов Г.А., Леонтьева И.В., Константинов В.О., Щербакова М.Ю., Захарова И.Н., Балахонова Т.В., Филиппов А.Е., Ахмеджанов Н.М., Александрова О.Ю., Липовецкий Б.М. Клинические рекомендации по семейной гиперхолестеринемии. Атеросклероз, 2019; 15 (1): 58–98.

2. di Taranto M.D., Fortunato G. Genetic heterogeneity of Familial hypercholesterolemia: repercussions for molecular diagnosis. Int. J. Mol. Sci., 2023; 24 (4): 3224. doi: https://doi.org/10.3390/ijms24043224

3. Akioyamen L.E., Genest J., Shan S.D., Reel R.L., Albaum J.M., Chu A., Tu J.V. Estimating the prevalence of heterozygous familial hypercholesterolaemia: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open, 2017; 7 (9): e016461. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016461

4. Мешков А.Н., Ершова А.И., Шальнова С.А., Алиева А.С., Бажан С.С., Барбараш О.Л., Богданов Д.Ю., Викторова И.А., Гринштейн Ю.И., Дупляков Д.В., Калачикова О.Н., Концевая А.В., Либис Р.А., Медведева И.В., Невзорова В.А., Прищепа Н.Н., Ротарь О.П., Серебрякова В.Н., Трубачева И.А., Черных Т.М., Шутемова Е.А., Драпкина О.М., Бойцов С.А. Кросс-секционное исследование по оценке распространенности семейной гиперхолестеринемии в отдельных регионах Российской Федерации: актуальность, дизайн исследования и исходные характеристики участников. РФК, 2020; 16 (1): 24–32. doi: 10.20996/18196446-2020-02-17

5. Santos R.D., Gidding S.S., Hegele R.A., Cuchel M.A., Barter P.J., Watts G.F., Baum S.J., Catapano A.L., Chapman M.J., Defesche J.C., Folco E., Freiberger T., Genest J., Hovingh G.K., Harada-Shiba M., Humphries S.E., Jackson A.S., Mata P., Moriarty P.M., Raal F.J., Al-Rasadi K., Ray K.K., Reiner Z., Sijbrands E.J., Yamashita S.; International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel. Defining severe familial Hypercholesterolemia and the implications for clinical management: A consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel. Lancet Diabetes Endocrinol., 2016; 4 (10): 850–861. doi: 10.1016/S2213–858730041–9

6. Borén J., Chapman M.J., Krauss R.M., Packard C.J., Bentzon J.F., Binder C.J., Daemen M.J., Demer L.L., Hegele R.A., Nicholls S.J., Nordestgaard B.G., Watts G.F., Bruckert E., Fazio S., Ference B.A., Graham I., Horton J.D., Landmesser U., Laufs U., Masana L., Pasterkamp G., Raal F.J., Ray K.K., Schunkert H., Taskinen M.R., van de Sluis B., Wiklund O., Tokgozoglu L., Catapano A.L., Ginsberg H.N. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovas cular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur. Heart. J., 2020; 41 (24): 2313–2330. doi: 10.1093/eurheartj/ehz962

7. Wiegman A. Lipid Screening, Action, and Follow-up in Children and Adolescents. Curr. Cardiol. Rep., 2018; 20 (9): 80. doi:10.1007/s11886–018–1014–7

8. Ежов М.В., Кухарчук В.В., Сергиенко И.В., Алиева А.С., Анциферов М.Б., Аншелес А.А., Арабидзе Г.Г., Аронов Д.М., Арутюнов Г.П., Ахмеджанов Н.М., Балахонова Т.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Бубнова М.Г., Воевода М.И., Галстян Г.Р., Галявич А.С., Горнякова Н.Б., Гуревич В.С., Дедов И.И., Драпкина О.М., Дупляков Д.В., Ерегин С.Я., Ершова А.И., Иртюга О.Б., Карпов С.Р., Карпов Ю.А., Качковский М.А., Кобалава Ж.Д., Козиолова Н.А., Коновалов Г.А., Константинов В.О., Космачева Е.Д., Котовская Ю.В., Мартынов А.И., Мешков А.Н., Небиеридзе Д.В., Недогода С.В., Обрезан А.Г., Олейников В.Э., Покровский С.Н., Рагино Ю.И., Ротарь О.П., Скибицкий В.В., Смоленская О.Г., Соколов А.А., Сумароков А.Б., Филиппов А.Е., Халимов Ю.Ш., Чазова И.Е., Шапошник И.И., Шестакова М.В., Якушин С.С., Шляхто Е.В. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023. Рос. кардиол. журн., 2023; 28 (5): 5471. doi: 10.15829/1560-4071-2023-5471

9. Shakhtshneider E., Ivanoshchuk D., Timoshchenko O., Orlov P., Semaev S., Valeev E., Goonko A., Ladygina N., Voevoda M. Analysis of Rare Variants in Genes Related to Lipid Metabolism in Patients with Familial Hypercholesterolemia in Western Siberia (Russia). J. Pers. Med., 2021; 11 (11): 1232. doi: 10.3390/jpm11111232

10. Meshkov A., Ershova A., Kiseleva A., Zotova E., Sotnikova E., Petukhova A., Zharikova A., Malyshev P., Rozhkova T., Blokhina A., Limonova A., Ramensky V., Divashuk M., Khasanova Z., Bukaeva A., Kurilova O., Skirko O., Pokrovskaya M., Mikova V., Snigir E., Akinshina A., Mitrofanov S., Kashtanova D., Makarov V., Kukharchuk V., Boytsov S., Yudin S., Drapkina O. The LDLR, APOB, and PCSK9 Variants of Index Patients with Familial Hypercholesterolemia in Russia. Genes (Basel), 2021; 12 (1): 66. doi: org/10.3390/genes12010066

11. Vasilyev V., Zakharova F., Bogoslovskay T., Mandelshtam M. Familial Hypercholesterolemia in Russia: Three Decades of Genetic Studies. Front. Genet., 2020; 11: 550591. doi: 10.3389/fgene.2020.550591

12. Зарипова Ю.Р., Иго О.Л., Михайловская Е.Г., Гусева Н.Б., Никитин С.С., Мушкатина М.А., Варламова Т.В., Корнева В.А. Семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике. Вопр. практ. педиатрии. 2023; 18 (3): 127–132. doi: 10.20953/1817-7646-2023-3-127132

13. Tokgozoglu L., Kayikcioglu M. Familial Hypercholesterolemia: Global Burden and Approaches. Curr. Cardiol. Rep., 2021; 23 (10): 151. doi: 10.1007/s11886-021-01565-5

14. Ежов М.В., Близнюк С.А., Тмоян Н.А., Рожкова Т.А., Дупляков Д.В., Сальченко В.А., Качковский М.А., Шапошник И.И., Генкель В.В., Гуревич В.С., Уразгильдеева С.А., Трегубов А.В., Музалевская М.В., Бажан С.С., Тимощенко О.В., Урванцева И.А., Кожокарь К.Г., Соколов А.А., Тишко В.В., Боева О.И., Болотова Е.В., Намитоков А.М., Кушнарева Ю.Б., Кузнецова Т.Ю., Корнева В.А., Богданов Д.Ю., Чичина Е.Е., Соловьев В.М., Ершова А.И., Мешков А.Н., Макогоненко В.И., Галявич А.С., Садыкова Д.И., Помогайбо Б.В., Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Шутемова Е.А., Исаева И.Г., Хохлов Р.А., Олейников В.Э., Авдеева И.В., Малахов В.В., Чубыкина У.В., Константинов В.О., Алиева А.С., Овсянникова В.В., Фурменко Г.И., Черных Т.М., Абашина О.Е., Джанибекова А.Р., Сластникова Е.С., Галимова Л.Ф., Дуплякова П.Д., Воевода М.И. Регистр пациентов с семейной гиперхолестеринемией и пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска с недостаточной эффективностью проводимой гиполипидемической терапии (РЕНЕССАНС). Рос. кардиол. журн., 2019; (5): 7–13. doi: 10.15829/1560-40712019-5-7-13

15. Sambrook J., Russell D.W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol:chloroform. CSH Protoc., 2006; 1: 4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455

16. Landrum M.J., Lee J.M., Benson M., Brown G.R., Chao C., Chitipiralla S., Gu B., Hart J., Hoffman D., Jang W., Karapetyan K., Katz K., Liu C., Maddipatla Z., Malheiro A., McDaniel K., Ovetsky M., Riley G., Zhou G., Holmes J.B., Kattman B.L., Maglott D.R. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic Acids Res., 2018; 46 (D1): D1062–D1067. doi: 10.1093/nar/gkx1153

17. Gudmundsson S., Singer-Berk M., Watts N.A., Phu W., Goodrich J.K., Solomonson M.; Genome Aggregation Database Consortium; Rehm H.L., MacArthur D.G., O’Donnell-LuriaA. Variant interpretation using population databases: Lessons from gnomAD. Hum. Mutat., 2022; 43 (8): 1012–1030. doi: 10.1002/humu.24309

18. Barbitoff Y.A., Khmelkova D.N., Pomerantseva E.A., Slepchenkov A.V., Zubashenko N.A., Mironova I.V., Kaimonov V.S., Polev D.E., Tsay V.V., Glotov A.S., Aseev M.V., Shcherbak S.G., Glotov O.S., Isaev A.A., Predeus A.V. Expanding the Russian allele frequency reference via cross-laboratory data integration: insights from 7452 exome samples. Natl. Sci. Rev., 2024; 11 (10): nwae326. doi: 10.1093/nsr/nwae326

19. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., GastierFoster J., Grody W.W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H.L.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med., 2015; 17 (5): 405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30

20. Schoch C.L., Ciufo S., Domrachev M., Hotton C.L., Kannan S., Khovanskaya R., Leipe D., Mcveigh R., O’Neill K., Robbertse B., Sharma S., Soussov V., Sullivan J.P., Sun L., Turner S., Karsch-Mizrachi I. NCBI Taxonomy: a comprehensive update on curation, resources and tools. Database (Oxford). 2020; 2020: baaa062. doi: 10.1093/database/baaa062

21. di Taranto M.D., Giacobbe C., Fortunato G. Familial hypercholesterolemia: A complex genetic disease with variable phenotypes. Eur. J. Med. Genet., 2020; 63 (4): 103831. doi: 10.1016/j.ejmg.2019.103831

22. Berberich A.J., Hegele R.A. The complex molecular genetics of familial hypercholesterolaemia. Nat. Rev. Cardiol., 2019; 16 (1): 9–20. doi: 10.1038/s41569-018-0052-6

23. Zakharova F.M., Damgaard D., Mandelshtam M.Y., Golubkov V.I., Nissen P.H., Nilsen G.G., Stenderup A., Lipovetsky B.M., Konstantinov V.O., Denisenko A.D., Vasilyev V.B., Faergeman O. Familial hypercholesterolemia in St-Petersburg: the known and novel mutations found in the low density lipoprotein receptor gene in Russia. BMC Med. Genet., 2005; 6: 6. doi: 10.1186/1471-2350-6-6

24. Safarova M.S., Klee E.W., Baudhuin L.M., Winkler E.M., Kluge M.L., Bielinski S.J., Olson J.E., Kullo I.J. Variability in assigning pathogenicity to incidental findings: insights from LDLR sequence linked to the electronic health record in 1013 individuals. Eur. J. Hum. Genet., 2017; 25 (4): 410–415. doi: 10.1038/ejhg.2016.193

25. Fouchier S.W., Defesche J.C., Umans-Eckenhausen M.W., Kastelein J.P. The molecular basis of familial hypercholesterolemia in The Netherlands. Hum Genet., 2001; 109 (6): 602–615. doi: 10.1007/s00439-001-0628-8

26. Koivisto U.M., Viikari J.S., Kontula K. Molecular characterization of minor gene rearrangements in Finnish patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: identification of two common missense mutations (Gly823-->Asp and Leu380-->His) and eight rare mutations of the LDL receptor gene. Am. J. Hum. Genet. 1995; 57 (4): 789–797.

27. Lee J.D., Hsiao K.M., Wang T.C., Lee T.H., Kuo Y.W., Huang Y.C., Hsu H.L., Lin Y.H., Wu C.Y., Huang Y.C., Lee M., Yang H.T., Hsu C.Y., Pan Y.T. Mutual effect of rs688 and rs5925 in regulating low-density lipoprotein receptor splicing. DNA Cell Biol., 2014; 33 (12): 869–875. doi: 10.1089/dna.2014.2577

28. Rauh G., Schuster H., Fischer J., Keller C., Wolfram G., Zöllner N. Familial defective apolipoprotein B-100: haplotype analysis of the arginine (3500)-glutamine mutation. Atherosclerosis, 1991; 88 (2–3): 219–226. doi: 10.1016/00219150(91)90084-g

29. Sniderman A.D., Thanassoulis G., Glavinovic T., Navar A.M., Pencina M., Catapano A., Ference B.A. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol., 2019; 4 (12): 1287–1295. doi: 10.1001/jamacardio.2019.3780

30. Benn M., Nordestgaard B.G., Jensen J.S., Grande P., Sillesen H., Tybjaerg-Hansen A. Polymorphism in APOB associated with increased low-density lipoprotein levels in both genders in the general population. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90 (10): 5797–5803. doi: 10.1210/jc.2005-0974

31. Soria L.F., Ludwig E.H., Clarke H.R., Vega G.L., Grundy S.M., McCarthy B.J. Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apolipoprotein B-100. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86 (2): 587–591. doi: 10.1073/pnas.86.2.587

32. Pullinger C.R., Hennessy L.K., Chatterton J.E., Liu W., Love J.A., Mendel C.M., Frost P.H., Malloy M.J., Schumaker V.N., Kane J.P. Familial ligand-defective apolipoprotein B. Identification of a new mutation that decreases LDL receptor binding affinity. J. Clin. Invest., 1995. Mar; 95 (3): 1225–1234. doi: 10.1172/JCI117772

33. Vega G.L. In vivo evidence for reduced binding of low-density lipoproteins to receptors as a cause of primary moderate hypercholesterolemia. J. Clin. Invest., 1986; 78: 1410–1414.

34. Воевода М.И., Шахтшнейдер Е.В. Полиморфизм и связь с факторами риска некоторых генов предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям в Новосибирске и этнических группах Сибири. В кн.: Мониторирование сердечно-сосудистой заболеваемости, смертности и их факторов риска в разных регионах мира (проект ВОЗ MONICA). В 2 томах. Ред. Ю.П. Никитин. Новосибирск: «Гео», 2016. C. 468–491.

35. Мешков А.Н., Киселева А.В., Ершова А.И., Сотникова Е.А., Сметнев С.А., Лимонова А.С., Жарикова А.А., Зайченока М., Раменский В.Е., Драпкина О.М. Варианты генов ANGPTL3, ANGPTL4, APOA5, APOB, APOC2, APOC3, LDLR, PCSK9, LPL и риск ишемической болезни сердца. Рос. кардиол. журн., 2022; 27 (10): 5232. doi: 10.15829/1560-4071-2022-5232

36. Reeskamp L.F., Nurmohamed N.S., Bom M.J., Planken R.N., Driessen R.S., van Diemen P.A., Luirink I.K., Groothoff J.W., Kuipers I.M., Knaapen P., Stroes E.S.G., Wiegman A., Hovingh G.K. Marked plaque regression in homozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 2021; 327: 13–17. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.04.014

37. de Groot E., van Leuven S.I., Duivenvoorden R., Meuwese M.C., Akdim F., Bots M.L., Kastelein J.J. Measurement of carotid intima-media thickness to assess progression and regression of atherosclerosis. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med., 2008; 5 (5): 280–288. doi: 10.1038/ncpcardio1163

38. Gallo A., Charriere S., Vimont A., Chapman M.J., Angoulvant D., Boccara F., Cariou B., Carreau V., Carrié A., Bruckert E., Béliard S.; French REgistry of Familial hypERCHOLesterolemia (REFERCHOL) investigators. SAFEHEART risk-equation and cholesterol-year-score are powerful predictors of cardiovascular events in French patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 2020; 306: 41–49. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.06.011

39. Gallo A., Giral P., Carrié A., Carreau V., Béliard S., Bittar R., Maranghi M., Arca M., Cluzel P., Redheuil A., Bruckert E., Rosenbaum D. Early coronary calcifications are related to cholesterol burden in heterozygous familial hypercholesterolemia. J. Clin. Lipidol., 2017; 11 (3): 704–711. doi: 10.1016/j.jacl.2017.03.016

40. Sturm A.C., Knowles J.W., Gidding S.S., Ahmad Z.S., Ahmed C.D., Ballantyne C.M., Baum S.J., Bourbon M., Carrié A., Cuchel M., de Ferranti S.D., Defesche J.C., Freiberger T., Hershberger R.E., Hovingh G.K., Karayan L., Kastelein J.J.P., Kindt I., Lane S.R., Leigh S.E., Linton M.F., Mata P., Neal W.A., Nordestgaard B.G., Santos R.D., Harada-Shiba M., Sijbrands E.J., Stitziel N.O., Yamashita S., Wilemon K.A., Ledbetter D.H., Rader D.J.; Convened by the Familial Hypercholesterolemia Foundation. Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia: JACC Scientific Expert Panel. J. Am. Coll. Cardiol., 2018; 72 (6): 662–680. doi: 10.1016/j.jacc.2018.05.044