Адипонектин и атерогенез

На всех континентах земного шара распространенность ожирения и метаболического синдрома (МС) с каждым годом приобретает все более широкий размах и в ряду факторов риска атеросклероза МС выходит на первые позиции. В связи с этим заслуживают внимания меры, направленные на выявление механизмов влияния ожирения и МС на атерогенез, как и на поиск новых путей борьбы с развитием перечисленных нарушений. Довольно перспективным представляется выяснение молекулярных посредников, обеспечивающих влияние ожирения на развитие атеросклероза. На протяжении почти 30 лет изучается роль в физиологии и патологии белков, секретируемых жировой тканью, названных «адипокинами». Среди нескольких десятков таких белков особый интерес вызывает адипонектин, поскольку: а) его продукция, в отличие от многих других адипокинов, при ожирении и МС снижается, предполагая возможность «заместительной» терапии МС этим адипокином либо его аналогами [1–3]; б) к функциям адипонектина относится повышение способности жировой ткани депонировать энергию и противодействовать тем самым отложению жира в других органах и тканях и развитию в них метаболических нарушений, а также повышение чувствительности к инсулину в адипоцитах, скелетных миоцитах и гепатоцитах [4–7]; наконец, в) адипонектин противодействует формированию атерогенной дислипидемии и большинством исследователей рассматривается как адипокин с антиатерогенным действием [8]. Действительно, уменьшение площади атеросклеротических поражений было показано в большинстве исследований на животных [9–11]. Однако у людей атеросклероз зачастую протекает более тяжело, с развитием осложненных бляшек. В клинических исследованиях показаны как положительные, так и обратные корреляции концентрации адипонектина в плазме с риском развития атеросклероза и его осложнений [12, 13]. Более того, остаются вопросы, оказывает ли адипонектин влияние на атерогенез, действуя на клетки внутри сосудистой стенки наравне с другими локальными игроками, такими как цитокины, факторы роста, окисленные липопротеины низкой плотности (окЛПНП), активные формы кислорода и пр., или данный адипокин участвует в атерогенезе косвенно – через влияние на патогенез МС. Все это послужило предпосылкой наших исследований путей и механизмов участия адипонектина в атерогенезе у человека.

1. Kern P.A., di Gregorio G.B., Lu T. et al. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factoralpha expression. Diabetes, 2003 Jul; 52 (7): 1779– 1785.

2. Iwabu M., Okada-Iwabu M., Tanabe H. et al. AdipoR agonist increases insulin sensitivity and exercise endurance in AdipoR-humanized mice. Commun. Biol., 2021 Jan 8; 4 (1): 45.

3. Sung H.K., Mitchell P.L., Gross S. et al. ALY688 elicits adiponectin-mimetic signaling and improves insulin action in skeletal muscle cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2022 Feb 1; 322 (2): C151–C163.

4. Kim J.Y., van de Wall E., Laplante M. et al. Obesityassociated improvements in metabolic profile through expansion of adipose tissue. J. Clin. Invest., 2007 Sep; 117 (9): 2621–2637.

5. Fu Y., Luo N., Klein R.L., Garvey W.T. Adiponectin promotes adipocyte differentiation, insulin sensitivity, and lipid accumulation. J. Lipid. Res., 2005 Jul; 46 (7): 1369–1379.

6. Ahlstrom P., Rai E., Chakma S., Cho H.H. et al. Adiponectin improves insulin sensitivity via activation of autophagic flux. J. Mol. Endocrinol., 2017 Nov; 59 (4): 339–350.

7. Berg A.H., Combs T.P., Du X. et al. The adipocytesecreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat. Med., 2001 Aug; 7 (8): 947–953.

8. Ouchi N. Adipocytokines in Cardiovascular and Metabolic Diseases. J. Atheroscler. Thromb., 2016 Jun 1; 23 (6): 645–654.

9. Li C.J., Sun H.W., Zhu F.L. et al. Local adiponectin treatment reduces atherosclerotic plaque size in rabbits. J. Endocrinol., 2007 Apr; 193 (1): 137–145.

10. van Stijn C.M., Kim J., Barish G.D. et al. Adiponectin expression protects against angiotensin II-mediated inflammation and accelerated atherosclerosis. PLoS One, 2014 Jan 22; 9 (1): e86404.

11. Cai X., Li X., Li L. et al. Adiponectin reduces carotid atherosclerotic plaque formation in ApoE-/- mice: roles of oxidative and nitrosative stress and inducible nitric oxide synthase. Mol. Med. Rep., 2015 Mar; 11 (3): 1715–1721.

12. Wang Y., Zheng A., Yan Y. et al. Association between HMW adiponectin, HMW-total adiponectin ratio and early-onset coronary artery disease in Chinese population. Atherosclerosis, 2014 Aug; 235 (2): 392–397.

13. Wu Z.J., Cheng Y.J., Gu W.J., Aung L.H. Adiponectin is associated with increased mortality in patients with already established cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Metabolism, 2014 Sep; 63 (9): 1157–1166.

14. Tsubakio-Yamamoto K., Matsuura F., Koseki M. et al. Adiponectin prevents atherosclerosis by increasing cholesterol efflux from macrophages. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008 Oct 24; 375 (3): 390–394.

15. Wang M., Wang D., Zhang Y. et al. Adiponectin increases macrophages cholesterol efflux and suppresses foam cell formation in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis, 2013 Jul; 229 (1): 62–70.

16. Matsuda M., Shimomura I., Sata M. et al. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. The missing link of adipo-vascular axis. J. Biol. Chem., 2002 Oct 4; 277 (40): 37487–37491.

17. Wang X., Chen Q., Pu H. et al. Adiponectin improves NF-κB-mediated inflammation and abates atherosclerosis progression in apolipoprotein E-deficient mice. Lipids Health Dis., 2016 Feb 18; 15: 33.

18. Mahadev K., Wu X., Donnelly S. et al. Adiponectin inhibits vascular endothelial growth factor-induced migration of human coronary artery endothelial cells. Cardiovasc. Res., 2008 May 1; 78 (2): 376–384.

19. Bråkenhielm E., Veitonmäki N., Cao R. et al. Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004 Feb 24; 101 (8): 2476–2481.

20. Shibata R., Ouchi N., Kihara S. et al. Adiponectin stimulates angiogenesis in response to tissue ischemia through stimulation of amp-activated protein kinase signaling. J. Biol. Chem., 2004 Jul 2; 279 (27): 28670– 28674.

21. Ishida M., Shimabukuro M., Yagi S. et al. MicroRNA-378 regulates adiponectin expression in adipose tissue: a new plausible mechanism. PLoS One, 2014 Nov 7; 9 (11): e111537.

22. Sung H.K., Mitchell P.L., Gross S. et al. ALY688 elicits adiponectin-mimetic signaling and improves insulin action in skeletal muscle cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2022 Feb 1; 322 (2): C151–C163.

23. Sun L., Yang X., Li Q. et al. Activation of Adiponectin Receptor Regulates Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Expression and Inhibits Lesions in ApoE-Deficient Mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2017 Jul; 37 (7): 1290–1300.