Ассоциации полиморфизмов некоторых генов с кардиометаболическими факторами риска у подростков Новосибирска

Цель исследования – изучить ассоциации полиморфизмов ряда генов с избыточным весом и некоторыми антропометрическими и биохимическими показателями в популяционной выборке подростков Новосибирска. Материал и методы. В 2019 г. в Новосибирске проведен популяционный скрининг репрезентативной выборки подростков (609 человек). Все дети и их родители подписали информированное согласие на обследование. Исследование одобрено локальным этическим комитетом НИИ терапии и профилактической медицины – филиала Института цитологии и генетики СО РАН. В ходе обследования заполнялся опросник, проводились антропометрические измерения, забор крови с последующим биохимическим исследованием. Для молекулярно-генетического анализа по таблицам случайных чисел отобрано 157 человек (75 мальчиков (47,8 %), 82 девочки (52,2 %)). Весовой статус подростков оценивался с помощью критериев IOTF (International Obesity Task Force). В последующем анализе сравнивались две группы: в группу 1 вошли лица с дефицитом веса и нормальной массой тела, в группу 2 – с избыточной массой тела, ожирением и экстремальным ожирением. Результаты. В общей группе различия у носителей разных генотипов rs9939609 гена FTO найдены по уровню холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) (р = 0,024). У девочек с генотипом АА rs9939609 обнаружена наибольшая толщина кожной складки в средней трети правого плеча. Выявлены различия у носителей разных генотипов rs7903146 гена TCF7L2 по уровню глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) (р = 0,021). Толщина кожной складки в средней трети правого плеча оказалась больше у девочек с генотипом СС по сравнению с носителями генотипов СТ и ТТ (р = 0,041). В отдельных подгруппах у носителей разных генотипов rs10811661 гена CDKN2AB найдены различия по содержанию ХС липопротеинов высокой плотности, ГПН и окружности талии, у носителей вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) rs2237892 гена KCNQ1 – по концентрации триглицеридов, ГПН, ХС ЛПНП и общего ХС, у носителей ВНП rs1111875 гена HHEX – по уровню общего ХС, ХС ЛПНП, окружности талии и бедер, толщине кожной складки под лопаткой, диастолическому артериальному давлению (ДАД). Заключение. Обнаружены ассоциации изучаемых ВНП (rs9939609, rs7903146, rs10811661, rs2237892, rs1111875) в группе в целом и в отдельных под- группах (с разделением по индексу массы тела (ИМТ), полу), с антропометрическими и биохимическими показателями, такими как содержание общего ХС, триглицеридов, ХС ЛПНП, ГПН, ДАД, окружность талии и бедер, толщина кожной складки под лопаткой и в средней трети правого плеча. Статистически значимых различий по частотам генотипов и аллелей изучаемых ВНП между 1-й и 2-й группами не получено.

1. Frayling T.M., Timpson N.J., Weedon M.N., Zeggini E., Freathy R.M., Lindgren C.M., Perry J.R., Elliott K.S., Lango H., Rayner N.W., Shields B., Harries L.W., Barrett J.C., Ellard S., Groves C.J., Knight B., Patch A.M., Ness A.R., Ebrahim S., Lawlor D.A., Ring S.M., Ben-Shlomo Y., Jarvelin M.R., Sovio U., Bennett A.J., Melzer D., Ferrucci L., Loos R.J., Barroso I., Wareham N.J., Karpe F., Owen K.R., Cardon L.R., Walker M., Hitman G.A., Palmer C.N., Doney A.S., Morris A.D., Smith G.D., Hattersley A.T., McCarthy M.I. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science, 2007; 316 (5826): 889–894. doi: 10.1126/science. 1141634. Epub 2007 Apr 12. PMID: 17434869; PMCID: PMC2646098.

2. Dastgheib S.A., Bahrami R., Setayesh S., Salari S., Mirjalili S.R., Noorishadkam M., Sadeghizadeh-Yazdi J., Akbarian E., Neamatzadeh H. Evidence from a meta-analysis for association of MC4R rs17782313 and FTO rs9939609 polymorphisms with susceptibility to obesity in children. Diabetes Metab. Syndr., 2021; 15 (5): 102234. doi: 10.1016/j.dsx.2021.102234. Epub 2021 Jul 30. PMID: 34364300.

3. Nagrani R., Foraita R., Gianfagna F., Iacoviello L., Marild S., Michels N., Molnár D., Moreno L., Russo P., Veidebaum T., Ahrens W., Marron M. Common genetic variation in obesity, lipid transfer genes and risk of Metabolic Syndrome: Results from IDEFICS/ I. Family study and meta-analysis. Sci. Rep., 2020; 10 (1): 7189. doi: 10.1038/s41598-020-64031-2. PMID: 32346024; PMCID: PMC7188794.

4. Inandiklioğlu N., Yaşar A. Association between rs1421085 and rs9939609 Polymorphisms of Fat Mass and Obesity-Associated Gene with High-Density Lipoprotein Cholesterol and Triglyceride in Obese Turkish Children and Adolescents. J. Pediatr. Genet., 2021; 10 (1): 9–15. doi: 10.1055/s-0040-1713154. Epub 2020 Jun 10. PMID: 33552632; PMCID: PMC7853911.

5. http://omim.org/search?index=entry&start=1&limit=10&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc&search=obesity

6. https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/phenoPedia.action?firstQuery=Obesity&cuiID=C0028754&typeSubmit=GO&check=y&which=2&pubOrderType=pubD

7. Денисова Д.В., Гуражева А.А., Максимов В.Н. Ассоциации полиморфизмов некоторых генов с избыточным весом в популяционной выборке молодого населения Новосибирска. Атеросклероз,2021; 17 (4): 35–42. https://doi.org/10.52727/2078-256X-2021-17-4-35-42

8. Ho A.J., Stein J.L., Hua X., Leow A.D., Toga A.W., Saykin A.J., Shen L., Foroud T., Pankratz N., Huentelman M.J., Craig D.W., Gerber J.D., Allen A.N., Corneveaux J.J., Dechairo B.M., Potkin S.G., Weiner M.W., Thompson P. Alzheimer‘s Disease Neuroimaging Initiative. A commonly carried allele of the obesity-related FTO gene is associated with reduced brain volume in the healthy elderly. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010; 107 (18): 8404–8409. doi: 10.1073/pnas.0910878107. Epub 2010 Apr 19. PMID: 20404173; PMCID: PMC2889537.

9. Rivera M., Locke A.E., Corre T., Czamara D., Wolf C., Ching-Lopez A., Milaneschi Y., Kloiber S., Cohen- Woods S., Rucker J., Aitchison K.J., Bergmann S., Boomsma D.I., Craddock N., Gill M., Holsboer F., Hottenga J.J., Korszun A., Kutalik Z., Lucae S., Maier W., Mors O., Müller-Myhsok B., Owen M.J., Penninx B.W.J.H., Preisig M., Rice J., Rietschel M., Tozzi F., Uher R., Vollenweider P., Waeber G., Willemsen G., Craig I.W., Farmer A.E., Lewis C.M., Breen G., McGuffin P. Interaction between the FTO gene, body mass index and depression: meta-analysis of 13701 individuals. Br. J. Psychiatry, 2017; 211 (2): 70–76. doi: 10.1192/bjp.bp.116.183475. Epub 2017 Jun 22. Erratum in: Br. J. Psychiatry, 2017 Dec; 211 (6): 401. PMID: 28642257; PMCID: PMC5537566.

10. Resende C.M.M., Silva H.A.M.D., Campello C.P., Ferraz L.A.A., de Lima E.L.S., Beserra M.A., Muniz M.T.C., da Silva L.M.P. Polymorphisms on rs9939609 FTO and rs17782313 MC4R genes in children and adolescent obesity: A systematic review. Nutrition, 2021; 91–92: 111474. doi: 10.1016/j. nut.2021.111474.Epub 2021 Aug 31. PMID: 34628278.

11. Jin T., Liu L. The Wnt signaling pathway effector TCF7L2 and type 2 diabetes mellitus. Mol. Endocrinol., 2008; 22 (11): 2383–2392. doi: 10.1210/me.2008-0135

12. Palmer N.D., Hester J.M., An S.S., Adeyemo A., Rotimi C., Langefeld C.D., Freedman B.I., Ng M.C., Bowden D.W. Resequencing and analysis of variation in the TCF7L2 gene in African Americans suggests that SNP rs7903146 is the causal diabetes susceptibility variant. Diabetes, 2011; 60 (2): 662–668. doi: 10.2337/db10-0134

13. Cruz M., Valladares-Salgado A., Garcia-Mena J., Ross K., Edwards M., Angeles-Martinez J., Ortega- Camarillo C., de la Peña J.E., Burguete-Garcia A.I., Wacher-Rodarte N., Ambriz R., Rivera R., D’artote A.L., Peralta J., Parra E.J., Kumate J. Candidate gene association study conditioning on individual ancestry in patients with type 2 diabetes and metabolic syndrome from Mexico City. Diabetes Metab. Res. Rev., 2010; 26 (4): 261–270. https://doi.org/10.1002/dmrr.1082

14. Wang J., Kuusisto J., Vänttinen M., Kuulasmaa T., Lindström J., Tuomilehto J., Uusitupa M., Laakso M. Variants of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene predict conversion to type 2 diabetes in the Finnish Diabetes Prevention Study and are associated with impaired glucose regulation and impaired insulin secretion. Diabetologia, 2007; 50 (6): 1192–1200. doi: 10.1007/s00125-007-0656-6

15. Delgado-Lista J., Perez-Martinez P., García-Rios A., Phillips C.M., Williams C.M., Gulseth H.L., Helal O., Blaak E.E., Kiec-Wilk B., Basu S., Drevon C.A., Defoort C., Saris W.H., Wybranska I., Riserus U., Lovegrove J.A., Roche H.M., Lopez-Miranda J. Pleiotropic effects of TCF7L2 gene variants and its modulation in the metabolic syndrome: from the LIPGENE study. Atherosclerosis, 2011; 214 (1): 110–116. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.10.027

16. Han X., Luo Y., Ren Q., Zhang X., Wang F., Sun X., Zhou X., Ji L. Implication of genetic variants near SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, FTO, TCF2, KCNQ1, and WFS1 in type 2 diabetes in a Chinese population. BMC Med. Genet., 2010; 11: 81. doi: 10.1186/1471-2350-11-81

17. Melzer D., Murray A., Hurst A.J., Weedon M.N., Bandinelli S., Corsi A.M., Ferrucci L., Paolisso G., Guralnik J.M., Frayling T.M. Effects of the diabetes linked TCF7L2 polymorphism in a representative older population. BMC Med., 2006; 4: 34.

18. Орлов П.С., Куликов И.В., Устинов С.Н. Ассоциативный анализ некоторых однонуклеотидных полиморфных маркеров сахарного диабета второго типа с инфарктом миокарда // Бюл. СО РАМН, 2011; 5: 19–24.

19. Kang E.S., Kim M.S., Kim C.H., Nam C.M., Han S.J., Hur K.Y., Ahn C.W., Cha B.S., Kim S.I., Lee H.C., Kim Y.S. Association of common type 2 diabetes risk gene variants and posttransplantation diabetes mellitus in renal allograft recipients in Korea. Transplantation, 2009; 88 (5): 693–698.

20. Орлов П.С., Иванощук Д.Е., Михайлова С.В. Исследование ассоциаций новых генетических маркеров сахарного диабета второго типа на Западно-Сибирской популяции европеоидов. Сиб. науч. мед. журн., 2015; 35 (2): 74–79.

21. Cheng X., Shi L., Nie S., Wang F., Li X., Xu C., Wang P., Yang B., Li Q., Pan Z., Li Y., Xia H., Zheng C., Ke Y., Wu Y., Tang T., Yan X., Yang Y., Xia N., Yao R., Wang B., Ma X., Zeng Q., Tu X., Liao Y., Wang Q.K. The same chromosome 9p21.3 locus is associated with type 2 diabetes and coronary artery disease in a Chinese Han population. Diabetes, 2011; 60 (2): 680–684.

22. Helgadottir A., Thorleifsson G., Magnusson K.P., Grétarsdottir S., Steinthorsdottir V., Manolescu A., Jones G.T., Rinkel G.J., Blankensteijn J.D., Ronkainen A., Jääskeläinen J.E., Kyo Y., Lenk G.M., Sakalihasan N., Kostulas K., Gottsäter A., Flex A., Stefansson H., Hansen T., Andersen G., Weinsheimer S., Borch-Johnsen K., Jorgensen T., Shah S.H., Quyyumi A.A., Granger C.B., Reilly M.P., Austin H., Levey A.I., Vaccarino V., Palsdottir E., Walters G.B., Jonsdottir T., Snorradottir S., Magnusdottir D.,Gudmundsson G., Ferrell R.E., Sveinbjornsdottir S., Hernesniemi J., Niemelä M., Limet R., Andersen K., Sigurdsson G., Benediktsson R., Verhoeven E.L., Teijink J.A., Grobbee D.E., Rader D.J., Collier D.A., Pedersen O., Pola R., Hillert J., Lindblad B., Valdimarsson E.M., Magnadottir H.B., Wijmenga C., Tromp G., Baas A.F., Ruigrok Y.M., van Rij A.M., Kuivaniemi H., Powell J.T., Matthiasson S.E., Gulcher J.R., Thorgeirsson G., Kong A., Thorsteinsdottir U., Stefansson K. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. Nat. Genet., 2008; 40 (2): 217–224. doi: 10.1038/ ng.72. Epub 2008 Jan 6.

23. Gori F., Specchia C., Pietri S., Crociati L., Barlera S., Franciosi M., Nicolucci A., Signorini S., Brambilla P., Franzosi M.G. Common genetic variants on chromosome 9p21 are associated with myocardial infarction and type 2 diabetes in an Italian population. BMC Med. Genet., 2010; 11: 60. doi.org/10.1186/1471-2350-11-60

24. Liu J., Wang L., Qian Y. Analysis of the interaction effect of 48 SNPs and obesity on type 2 diabetes in Chinese Hans. BMJ Open Diabetes Res. Care, 2020; 8 (2): e001638. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001638. PMID: 33203726; PMCID: PMC7674088.

25. Li Y.Y., Wang X.M., Lu X.Z. KCNQ1 rs2237892 C → T gene polymorphism and type 2 diabetes mellitus in the Asian population: a meta-analysis of 15,736 patients. J. Cell Mol. Med., 2014; 18 (2): 274–282. doi: 10.1111/jcmm.12185. Epub 2013 Dec 24. PMID: 24373634; PMCID: PMC3930414.

26. Li L., Yin J., Cheng H., Wang Y., Gao S., Li M., Grant S.F., Li C., Mi J., Li M. Identification of Genetic and Environmental Factors Predicting Metabolically Healthy Obesity in Children: Data From the BCAMS Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2016; 101 (4): 1816–1825. doi: 10.1210/jc.2015-3760. Epub 2016 Feb 25. PMID: 26913634.

27. Wen W., Zheng W., Okada Y., Takeuchi F., Tabara Y., Hwang J.Y., Dorajoo R., Li H., Tsai F.J., Yang X., He J., Wu Y., He M., Zhang Y., Liang J., Guo X., Sheu W.H., Delahanty R., Guo X., Kubo M., Yamamoto K., Ohkubo T., Go M.J., Liu J.J., Gan W., Chen C.C., Gao Y., Li S., Lee N.R., Wu C., Zhou X., Song H., Yao J., Lee I.T., Long J., Tsunoda T., Akiyama K., Takashima N., Cho Y.S., Ong R.T., Lu L., Chen C.H., Tan A., Rice T.K., Adair L.S., Gui L., Allison M., Lee W.J., Cai Q., Isomura M., Umemura S., Kim Y.J., Seielstad M., Hixson J., Xiang Y.B., Isono M., Kim B.J., Sim X., Lu W., Nabika T., Lee J., Lim W.Y., Gao Y.T., Takayanagi R., Kang D.H., Wong T.Y., Hsiung C.A., Wu I.C., Juang J.M., Shi J., Choi B.Y., Aung T., Hu F., Kim M.K., Lim W.Y., Wang T.D., Shin M.H., Lee J., Ji B.T., Lee Y.H., Young T.L., Shin D.H., Chun B.Y., Cho M.C., Han B.G., Hwu C.M., Assimes T.L., Absher D., Yan X., Kim E., Kuo J.Z., Kwon S., Taylor K.D., Chen Y.D., Rotter J.I., Qi L., Zhu D., Wu T., Mohlke K.L., Gu D., Mo Z., Wu J.Y., Lin X., Miki T., Tai E.S., Lee J.Y., Kato N., Shu X.O., Tanaka T. Meta-analysis of genome-wide association studies in East Asianancestry populations identifies four new loci for body mass index. Hum. Mol. Genet., 2014; 23 (20): 5492– 5504. doi: 10.1093/hmg/ddu248. Epub 2014. PMID: 24861553; PMCID: PMC4168820.

28. Li C., Shen K., Yang M., Yang Y., Tao W., He S., Shi L., Yao Y., Li Y. Association between single nucleotide polymorphisms in CDKAL1 and HHEX and type 2 diabetes in chinese population. Diabetes Metab. Syndr. Obes., 2021; 13: 5113–5123. doi: 10.2147/DMSO. S288587. PMID: 33447064; PMCID: PMC7801916.

29. Liju S., Chidambaram M., Mohan V., Radha V. Impact of type 2 diabetes variants identified through genomewide association studies in early-onset type 2 diabetes from South Indian population. Genomics Inform., 2020; 18 (3): e27. doi: 10.5808/GI.2020.18.3.e27. Epub 2020 Sep 9. PMID: 33017871; PMCID: PMC7560451.

30. Staiger H., Stancáková A., Zilinskaite J., Vänttinen M., Hansen T., Marini M.A., Hammarstedt A., Jansson P.A., Sesti G., Smith U., Pedersen O., Laakso M., Stefan N., Fritsche A., Häring H.U. A candidate type 2 diabetes polymorphism near the HHEX locus affects acute glucose-stimulated insulin release in European populations: results from the EUGENE2 study. Diabetes, 2008; 57 (2): 514–517. doi: 10.2337/db07-1254. Epub 2007 Nov 26. PMID: 18039816.