Анализ ассоциации распространенного варианта rs13107325 гена-транспортера двухвалентных катионов SLC39A8 с показателями липидного обмена подростков г. Новосибирска

Нарушение липидного обмена – один из главных факторов риска развития атеросклероза у человека. В ходе полногеномных исследований ассоциаций выявлены десятки генов, варианты которых ответственны за предрасположенность к дислипидемиям. Однако многие из ассоциаций либо не подтверждаются при репликации, либо оказываются специфичными для отдельных популяций. Целью данной работы была оценка распространенности одного из наиболее плейотропных полиморфизмов генома человека – rs13107325 – в популяционной выборке подростков г. Новосибирска и анализ его ассоциации с показателями липидного обмена. В работе использовались образцы крови и данные обследования 1582 подростков, собранные в ходе стандартизированного медицинского обследования в НИИ терапии и профилактической медицины – филиале Института цитологии и генетики СО РАН. Генотипирование по rs13107325 гена SLC39A8 выполнено при помощи ПЦР в режиме реального времени, для оценки корреляции генотипов с показателями липидного обмена использовали однофакторный дисперсионный анализ. Установлено, что частота аллеля Т варианта rs13107325 (p = 0,05 ± 0,004) в европеоидной выборке Западной Сибири ниже наблюдаемой в европейских популяциях. Ассоциация с показателями липидного обмена (содержанием в сыворотке крови общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеинов высокой плотности), а также индексом массы тела не обнаружена ни в целом, ни в какой-либо из групп, различавшихся периодами отбора проб и контрастными по среднему уровню потребления пищи. Данный факт может говорить о том, что вклад варианта rs13107325 в дислипидемии у подростков Западной Сибири незначителен, и средние показатели потребления пищи не влияют на пенетрантность rs13107325 в отношении нарушения липидного обмена и индекса массы тела.

1. Nebert D.W., Liu Z. SLC39A8 gene encoding a metal ion transporter: discovery and bench to bedside. Hum. Genomics., 2019; 13 (Suppl 1): 51. doi: 10.1186/s40246-019-0233-3

2. Zhang R., Witkowska K., Afonso Guerra-Assunção J., Ren M., Ng F.L., Mauro C., Tucker A.T., Caulfield M.J., Ye S. A blood pressure-associated variant of the SLC39A8 gene influences cellular cadmium accumulation and toxicity. Hum. Mol. Genet., 2016; 25 (18): 4117–4126. doi: 10.1093/hmg/ddw236

3. Pickrell J.K., Berisa T., Liu J.Z., Ségurel L., Tung J.Y., Hinds D.A. Detection and interpretation of shared genetic influences on 42 human traits. Nat. Genet., 2016; 48 (7): 709–717. doi: 10.1038/ng.3570

4. Waterworth D.M., Ricketts S.L., Song K., Chen L., Zhao J.H., Ripatti S., Aulchenko Y.S., Zhang W., Yuan X., Lim N. et al. Genetic variants influencing circulating lipid levels and risk of coronary artery disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010; 30 (11): 2264–2276. doi: 10.1161/ATVBAHA.109.201020

5. Speliotes E.K., Willer C.J., Berndt S.I., Monda K.L., Thorleifsson G., Jackson A.U., Lango Allen H., Lindgren C.M., Luan J., Mägi R. et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nat. Genet., 2010; 42 (11): 937–948. doi: 10.1038/ng.686

6. Fujishiro H., Miyamoto S., Sumi D., Kambe T., Himeno S. Effects of individual amino acid mutations of zinc transporter ZIP8 on manganese- and cadmium-transporting activity. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2022; 616: 26–32. doi: 10.1016/j.bbrc.2022.05.068

7. Steimle B.L., Smith F.M., Kosman D.J. The solute carriers ZIP8 and ZIP14 regulate manganese accumulation in brain microvascular endothelial cells and control brain manganese levels. J. Biol. Chem., 2019; 294 (50): 19197–19208. doi: 10.1074/jbc.RA119.009371

8. Bruenig D., White M.J., Young R.M., Voisey J. Subclinical psychotic experiences in healthy young adults: associations with stress and genetic predisposition. Genet. Test. Mol. Biomarkers., 2014; 18 (10): 683–689. doi: 10.1089/gtmb.2014.0111

9. Carrera N., Arrojo M., Sanjuán J., Ramos-Ríos R., Paz E., Suárez-Rama J.J., Páramo M., Agra S., Brenlla J., Martínez S. et al. Association study of nonsynonymous single nucleotide polymorphisms in schizophrenia. Biol. Psychiat., 2012; 71 (2): 169–177. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.09.032

10. Wahlberg K.E., Guazzetti S., Pineda D., Larsson S.C., Fedrighi C., Cagna G., Zoni S., Placidi D., Wright R.O., Smith D.R. et al. Polymorphisms in manganese transporters slc30a10 and slc39a8 are associated with children’s neurodevelopment by influencing manganese homeostasis. Front. Genet., 2018; 9: 664. doi: 10.3389/fgene.2018.00664

11. Costas J. The highly pleiotropic gene SLC39A8 as an opportunity to gain insight into the molecular pathogenesis of schizophrenia. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet., 2018; 177 (2): 274–283. doi: 10.1002/ajmg.b.32545

12. Sunuwar L., Frkatović A., Sharapov S., Wang Q., Neu H.M., Wu X., Haritunians T., Wan F., Michel S., Wu S. et al. Pleiotropic ZIP8 A391T implicates abnormal manganese homeostasis in complex human disease. JCI Insight., 2020; 5 (20): e140978. doi: 10.1172/jci.insight.140978

13. Liu M.-J., Bao S., Gálvez-Peralta M., Pyle C.J., Rudawsky A.C., Pavlovicz R.E. ZIP8 regulates host defense through zinc-mediated inhibition of NF-κB. Cell Rep., 2013; 3 (2): 386–400. doi: 10.1016/j.celrep.2013.01.009

14. Kraja A.T., Chasman D.I., North K.E., Reiner A.P., Yanek L.R., Kilpeläinen T.O., Smith J.A., Dehghan A., Dupuis J., Johnson A.D. et al. Pleiotropic genes for metabolic syndrome and inflammation. Mol. Genet. Metab., 2014; 112 (4): 317–338. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.04.007

15. Li D., Achkar J.P., Haritunians T., Jacobs J.P., Hui K.Y., D’Amato M., Brand S., Radford-Smith G., Halfvarson J., Niess J.H. et al. A pleiotropic missense variant in slc39a8 is associated with crohn’s disease and human gut microbiome composition. Gastroenterology, 2016; 151 (4): 724–732. doi: 10.1053/j.gastro.2016.06.051

16. Tseng W.C., Reinhart V., Lanz T.A., Weber M.L., Pang J., Le K.X.V., Bell R.D., O’Donnell P., Buhl D.L. Schizophrenia-associated SLC39A8 polymorphism is a loss-of-function allele altering glutamate receptor and innate immune signaling. Transl. Psychiat., 2021; 11 (1): 136. doi: 10.1038/s41398-021-01262-5

17. Felix J.F., Bradfield J.P., Monnereau C., van der Valk R.J., Stergiakouli E., Chesi A., Gaillard R., Feenstra B., Thiering E., Kreiner-Møller E. et al. Genome-wide association analysis identifies three new susceptibility loci for childhood body mass index. Hum. Mol. Genet., 2016; 25 (2): 389–403. doi: 10.1093/hmg/ddv472

18. Vogelezang S., Bradfield J.P., Ahluwalia T.S., Curtin J.A., Lakka T.A., Grarup N., Scholz M., van der Most P.J., Monnereau C., Stergiakouli E. et al. Novel loci for childhood body mass index and shared heritability with adult cardiometabolic traits. PLoS Genet., 2020; 16 (10): e1008718. doi: 10.1371/journal.pgen.1008718

19. Mägi R., Manning S., Yousseif A., Pucci A., Santini F., Karra E., Querci G., Pelosini C., McCarthy M.I., Lindgren C.M. et al. Contribution of 32 GWAS-identified common variants to severe obesity in European adults referred for bariatric surgery. PLoS One, 2013; 8 (8): e70735. doi: 10.1371/journal.pone.0070735

20. Willer C.J., Schmidt E.M., Sengupta S., Peloso G.M., Gustafsson S., Kanoni S., Ganna A., Chen J., Buchkovich M.L., Mora S. et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat Genet., 2013; 45: 1274–1283. doi: 10.1038/ng.2797

21. Parisinos C.A., Wilman H.R., Thomas E.L., Kelly M., Nicholls R.C., McGonigle J., Neubauer S., Hingorani A.D., Patel R.S., Hemingway H. et al. Genome-wide and Mendelian randomisation studies of liver MRI yield insights into the pathogenesis of steatohepatitis. J. Hepatol., 2020; 73 (2): 241–251. doi: 10.1016/j.jhep.2020.03.032

22. Esslinger U., Garnier S., Korniat A., Proust C., Kararigas G., Müller-Nurasyid M., Empana J.P., Morley M.P., Perret C., Stark K. et al. Exome-wide association study reveals novel susceptibility genes to sporadic dilated cardiomyopathy. PLoS One, 2017; 12 (3): e0172995. doi: 10.1371/journal.pone.0172995

23. Johansson Å., Eriksson N., Lindholm D., Varenhorst C., James S., Syvänen A.C., Axelsson T., Siegbahn A., Barratt B.J., Becker R.C. et al. Genomewide association and Mendelian randomization study of NT-proBNP in patients with acute coronary syndrome. Hum. Mol. Genet., 2016; 25 (7): 1447–1456. doi: 10.1093/hmg/ddw012

24. Трифонова Е.А., Попович А.А., Макеева О.А., Минайчева Л.И., Бочарова А.В., Вагайцева К.В., Степанов В.А. Репликативный анализ ассоциаций генетических маркеров с ожирением в российской популяции. Генетика, 2021; 57 (5): 604–610. doi: 10.31857/S0016675821050131].

25. International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies, Ehret G.B., Munroe P.B., Rice K.M., Bochud M., Johnson A.D., Chasman D.I., Smith A.V., Tobin M.D., Verwoert G.C. et al. Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. Nature, 2011; 478 (7367): 103–109. doi: 10.1038/nature10405

26. Johnson A.D., Newton-Cheh C., Chasman D.I., Ehret G.B., Johnson T., Rose L., Rice K., Verwoert G.C., Launer L.J., Gudnason V. et al. Association of hypertension drug target genes with blood pressure and hypertension in 86,588 individuals. Hypertension, 2011; 57 (5): 903–910. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.158667

27. Малютина С.К., Максимов В.Н., Орлов П.С., Маздорова Е.В., Рябиков А.Н., Никитин Ю.П., Воевода М.И. Ассоциации артериального давления и артериальной гипертензии с генетическими маркерами, отобранными по данным полногеномных исследований. Рос. кардиол. журн., 2018; 23 (10): 8–13. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-10-8-13].

28. Li M., Wu D.D., Yao Y.G., Huo Y.X., Liu J.W., Su B., Chasman D.I., Chu A.Y., Huang T., Qi L. et al. Recent positive selection drives the expansion of a schizophrenia risk nonsynonymous variant at SLC39A8 in Europeans. Schizophr Bull., 2016; 42 (1): 178–190. doi: 10.1093/schbul/sbv070

29. Broberg K., Taj T., Guazzetti S., Peli M., Cagna G., Pineda D., Placidi D., Wright R.O., Smith D.R., Lucchini R.G., Wahlberg K. Manganese transporter genetics and sex modify the association between environmental manganese exposure and neurobehavioral outcomes in children. Environ. Int., 2019; 130: 104908. doi: 10.1016/j.envint.2019.104908

30. Денисова Д.В., Завьялова Л.Г. Многолетние тренды показателей физического развития подростков Новосибирска (популяционные исследования 1989–2009 гг.). Бюл. СО РАМН, 2011; 31 (5): 84–89].

31. Sambrook J., Russell D.W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol:chloroform. CSH Protoc., 2006; 2006 (1): pdb.prot4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455

32. Стрюкова Е.В., Трошина М.С., Денисова Д.В., Суханов А.В. Динамика показателей липидного профиля крови в проспективной выборке лиц молодого возраста 19–22 лет в г. Новосибирске за пятилетний период (2014–2019 гг.) Атеросклероз, 2020; 16 (3): 39–44. doi: 10.15372/ATER20200305].

33. Graff M., North K.E., Mohlke K.L., Lange L.A., Luo J., Harris K.M., Young K.L., Richardson A.S., Lange E.M., Gordon-Larsen P. Estimation of genetic effects on BMI during adolescence in an ethnically diverse cohort: The National Longitudinal Study of Adolescent Health. Nutr. Diabetes, 2012 Sep 24; 2 (9): e47. doi: 10.1038/nutd.2012.20

34. Kranzler H.R., Zhou H., Kember R.L., Vickers Smith R., Justice A.C., Damrauer S., Tsao P.S., Klarin D., Baras A., Reid J., Overton J., Rader D.J., Cheng Z., Tate J.P., Becker W.C., Concato J., Xu K., Polimanti R., Zhao H., Gelernter J. Genome-wide association study of alcohol consumption and use disorder in 274,424 individuals from multiple populations. Nat. Commun., 2019 Apr 2; 10 (1): 1499. doi: 10.1038/s41467-019-09480-8

35. Thompson A., Cook J., Choquet H., Jorgenson E., Yin J., Kinnunen T., Barclay J., Morris A.P., Pirmohamed M. Functional validity, role, and implications of heavy alcohol consumption genetic loci. Sci. Adv., 2020 Jan 15; 6 (3): eaay5034. doi: 10.1126/sciadv.aay5034