Изучение ассоциации rs3746444 гена MIR499A и rs6922269 гена MTHFD1L с прогрессирующим атеросклерозом у пациентов с ишемической болезнью сердца

Цель исследования – оценка ассоциации некоторых молекулярно-генетических маркеров с прогрессирующим атеросклерозом.

Материал и методы. В исследование включены 202 пациента (147 мужчин и 55 женщин), которые были разделены на две группы. В группу 1 (основную) вошли пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) (100 человек), у которых в течение двух последних лет до включения имело место сочетание двух и более сердечно-сосудистых событий: инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, стентирование артерий по неотложным показаниям (коронарных и периферических), инсульт; острая ишемия, тромбоз или ампутация нижних конечностей. В группу 2 (сравнения) вошли 102 пациента с ИБС, у которых в течение двух последних лет до включения не было ни одного из вышеперечисленных сердечно-сосудистых событий. ДНК из образцов периферической крови выделена методом фенол-хлороформной экстракции.

Результаты. В группе лиц с прогрессирующим атеросклерозом в возрасте 55 лет и старше генотип АА rs3746444 гена MIR499A отсутствовал как у мужчин, так и у женщин, тогда как в контрольной группе его частота достигала 8,3 % (р = 0,044). Отношение шансов обнаружить носительство гетерозиготного генотипа AG полиморфизма rs6922269 гена MTHFD1L в группе с прогрессирующим атеросклерозом в 0,5 раза меньше, чем в группе контроля (95%-й доверительный интервал 0,3–0,9; р = 0,034).

Заключение. Носительство генотипа АА rs3746444 гена MIR499A является условно протективным фактором в отношении развития прогрессирующего атеросклероза в возрасте 55 лет и старше. Носительство генотипа AG полиморфизма rs6922269 гена MTHFD1L ассоциировано со снижением вероятности развития прогрессирующего атеросклероза у пациентов с ИБС.

1. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S., Albus C., Brotons C., Catapano A.L., Cooney M.T., Corrа U., Cosyns B., Deaton C., Graham I., Hall M.S., Hobbs F.D.R., Løchen M.L., Löllgen H., MarquesVidal P., Perk J., Prescott E., Redon J., Richter D.J., Sattar N., Smulders Y., Tiberi M., van der Worp H.B., van Dis I., Verschuren W.M.M. 2016 European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts. Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation]. G. Ital. Cardiol. (Rome). 2017; 18 (7): 547–612. (In Ital.). Linee guida europee 2016 sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari nella pratica clinica. Sesta Task Force congiunta della Societа Europea di Cardiologia e di altre Societа sulla Prevenzione delle Malattie Cardiovascolari nella Pratica Clinica (costituita da rappresentanti di 10 societа e da esperti invitati). Redatte con il contributo straordinario dell’Associazione Europea per la Prevenzione e Riabilitazione Cardiovascolare (EACPR). doi: 10.1714/2729.27821. PMID: 28714997.

2. Hasturk H., Abdallah R., Kantarci A., Nguyen D., Giordano N., Hamilton J., van Dyke T.E. Resolvin E1 (RvE1) Attenuates Atherosclerotic Plaque Formation in Diet and Inflammation-Induced Atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2015 May; 35 (5): 1123–1133. doi: 10.1161/ATVBAHA.115.305324. Epub 2015; Mar 19. PMID: 25792445; PMCID: PMC4415167.

3. Herrington W., Lacey B., Sherliker P., Armitage J., Lewington S. Epidemiology of Atherosclerosis and the Potential to Reduce the Global Burden of Atherothrombotic Disease. Circ. Res., 2016 Feb 19; 118 (4): 535–546. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.307611. PMID: 26892956.

4. Ahmadi A., Narula J. Precluding Revascularization in Stable Coronary Disease: The Power of Double Negatives. J. Am. Coll. Cardiol., 2018 Oct 16; 72 (16): 1936– 1939. doi: 10.1016/j.jacc.2018.08.1040. PMID: 30309471.

5. Yang Y., Shi X., Du Z., Zhou G., Zhang X. Associations between genetic variations in microRNA and myocardial infarction susceptibility: a meta-analysis and systematic review. Herz., 2021 Dec 8. English. doi: 10.1007/s00059-021-05086-3. Epub ahead of print. PMID: 34878577.

6. Samani N.J., Erdmann J., Hall A.S., Hengstenberg C., Mangino M., Mayer B., Dixon R.J., Meitinger T., Braund P., Wichmann H.E., Barrett J.H., König I.R., Stevens S.E., Szymczak S., Tregouet D.A., Iles M.M., Pahlke F., Pollard H., Lieb W., Cambien F., Fischer M., Ouwehand W., Blankenberg S., Balmforth A.J., Baessler A., Ball S.G., Strom T.M., Braenne I., Gieger C., Deloukas P., Tobin M.D., Ziegler A., Thompson J.R., Schunkert H.; WTCCC and the Cardiogenics Consortium. Genomewide association analysis of coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 2007 Aug 2; 357 (5): 443–453. doi: 10.1056/NEJMoa072366. Epub 2007 Jul 18. PMID: 17634449; PMCID: PMC2719290.

7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?do_not_redirect&rs=rs3746444

8. http://omim.org/

9. Agiannitopoulos K., Samara P., Papadopoulou M., Efthymiadou A., Papadopoulou E., Tsaousis G.N., Mertzanos G., Babalis D., Lamnissou K. miRNA polymorphisms and risk of premature coronary artery disease. Hellenic J. Cardiol., 2021; 62 (4): 278–284. doi: 10.1016/j.hjc.2020.01.005

10. Chen W., Shao D., Gu H., Gong J., Zhang J. HsamiR-499 rs3746444 T/C polymorphism is associated with increased risk of coronary artery disease in a chinese population. Acta Cardiol. Sin., 2017; 33 (1): 34–40. doi: 10.6515/acs20160303a

11. Fawzy M.S., Toraih E.A., Hamed E.O., Hussein M.H., Ismail H.M. Association of miR-499a expression and seed region variant (rs3746444) with cardiovascular disease in Egyptian patients. Acta Cardiol., 2018 Apr; 73 (2): 131–140. doi: 10.1080/00015385.2017.1351243

12. Cunnington M.S., Mayosi B.M., Hall D.H., Avery P.J., Farrall M., Vickers M.A., Watkins H., Keavney B. Novel genetic variants linked to coronary artery disease by genome-wide association are not associated with ca- rotid artery intima-media thickness or intermediate risk phenotypes. Atherosclerosis, 2009 Mar; 203 (1): 41–44. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.06.025

13. Haver V.G., Verweij N., Kjekshus J., Fox J.C., Wedel H., Wikstrand J., van Gilst W.H., de Boer R.A., van Veldhuisen D.J., van der Harst P. The impact of coronary artery disease risk loci on ischemic heart failure severity and prognosis: association analysis in the COntrolled ROsuvastatin multiNAtional trial in heart failure (CORONA). BMC Med. Genet., 2014; 15: 140. doi: 10.1186/s12881-014-0140-3

14. Muendlein A., Saely C.H., Rhomberg S., Sonderegger G., Loacker S., Rein P., Beer S., Vonbank A., Winder T., Drexel H. Evaluation of the association of genetic variants on the chromosomal loci 9p21.3, 6q25.1, and 2q36.3 with angiographically characterized coronary artery disease. Atherosclerosis, 2009; 205 (1): 174–180. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.10.035

15. Hubacek J.A., Staněk V., Gebauerová M., Poledne R., Aschermann M., Skalická H., Matoušková J., Kruger A., Pěnička M., Hrabáková H., Veselka J., Hájek P., Lánská V., Adámková V., Pitˇha J. Rs6922269 marker at the MTHFD1L gene predict cardiovascular morta- lity in males after acute coronary syndrome. Mol. Biol. Rep., 2015 Aug; 42 (8): 1289–1293. doi: 10.1007/s11033-015-3870-1

16. Morgan T.M., House J.A., Cresci S., Jones P., Allayee H., Hazen S.L., Patel Y., Patel R.S., Eapen D.J., Waddy S.P., Quyyumi A.A., Kleber M.E., März W., Winkelmann B.R., Boehm B.O., Krumholz H.M., Spertus J.A. Investigation of 95 variants identified in a genome-wide study for association with mortality after acute coronary syndrome. BMC Med. Genet., 2011 Sep 29; 12: 127. doi: 10.1186/1471-2350-12-127

17. Saade S., Cazier J.B., Ghassibe-Sabbagh M., Youhanna S., Badro D.A., Kamatani Y., Hager J., Yeretzian J.S., El-Khazen G., Haber M., Salloum A.K., Douaihy B., Othman R., Shasha N., Kabbani S., Bayeh H.E., Chammas E., Farrall M., Gauguier D., Platt D.E., Zalloua P.A.; FGENTCARD consortium. Large scale association analysis identifies three susceptibility loci for coronary artery disease. PLoS One, 2011; 6 (12): e29427. doi: 10.1371/journal.pone.0029427

18. Palmer B.R., Slow S., Ellis K.L., Pilbrow A.P., Skelton L., Frampton C.M., Palmer S.C., Troughton R.W., Yandle T.G., Doughty R.N., Whalley G.A., Lever M., George P.M., Chambers S.T., Ellis C., Richards A.M., Cameron V.A. Genetic polymorphism rs6922269 in the MTHFD1L gene is associated with survival and baseline active vitamin B12 levels in post-acute coronary syndromes patients. PLoS One, 2014 Mar 11; 9 (3): e89029. doi: 10.1371/journal.pone.0089029

19. Ровенских Д.Н., Максимов В.Н., Татарникова Н.П., Усов С.А., Воевода М.И. Роль молекулярногенетических факторов в риске развития острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Бюл. СО РАМН, 2012; 32 (4): 90–94.