Ассоциации вариабельных локусов генов Toll-подобных рецепторов с нарушениями углеводного обмена у пациентов с ишемической болезнью сердца

   Цель исследования: определить вклад отдельных локусов генов Toll-подобных рецепторов в развитие нарушений углеводного обмена (НУО) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

   Материал и методы. В исследование включено 292 пациента с ИБС с наличием и отсутствием НУО. Изучены ассоциации 8 полиморфных локусов 4 генов: TLR1 (rs5743551 и rs5743611), TLR2 (rs3804099 и rs5743708), TLR4 (rs4986790 и rs4986791), TLR6 (rs3775073 и rs5743810) у больных ИБС с развитием НУО.

   Результаты. Носители вариантного аллеля G локуса rs5743611 гена TLR1 имеют повышенный, а носители аллеля Т локуса rs4986791 (Thr399Ile) и аллеля G локуса rs4986790 (Asp299Gly) гена TLR4 – сниженный риск развития НУО. Носители вариантного гомозиготного (G/G) генотипа локуса rs5743611 гена TLR1 имеют более чем трехкратное увеличение риска развития НУО в возрасте от 50 до 70 лет. Минорный гомозиготный (A/A) генотип локуса rs5743810 гена TLR6 является протективным в отношении развития нарушений углеводного обмена у мужчин.

   Заключение. Выявлена взаимосвязь между вариабельностью локусов генов рецепторов врожденного иммунитета и развитием НУО у пациентов с ИБС.

1. Radin M. S., Sinha S., Bhatt B. A. et al. Inhibition or deletion of the lipopolysaccharide receptor Toll-like receptor-4 confers partial protection against lipid-induced insulin resistance in rodent skeletal muscle // Diabetologia. 2008. Vol. 51. P. 336–346.

2. Cario E. Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases: a decade later // Inflamm. Bowel Dis. 2010. Vol. 16. P. 1583–1597.

3. Edfeldt K., Swedenborg J., Hansson G. K. et al. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 1158–1161.

4. Chen S., Sorrentino R., Shimada K. et al. Chlamydia pneumoniae-induced foam cell formation requires MyD88-dependent and–independent signaling and is reciprocally modulated by liver X receptor activation // J. Immunol. 2008. Vol. 181. P. 7186–7193.

5. Harskamp R. E., van Ginkel M. W. Acute respiratory tract infections: a potential trigger for the acute coronary syndrome // Ann. Med. 2008. Vol. 40. P. 121–126.

6. Ruiz-Ortega M., Esteban V., Egido J. The regulation of the inflammatory response through NF-kB pathway in cardiovascular disease // Trends Cardiovasc. Med. 2007. Vol. 17 (1). P. 19–25.

7. Mohammad M. K., Morran M., Slotterbeck B. et al. Dysregulated Toll-like receptor expression and signaling in bone marrow-derived macrophages at the onset of diabetes in the non-obese diabetic mouse // Int. J. Immunol. 2006. Vol. 18. P. 1101–1113.

8. Kiechl S., Lorenz E., Reindel M. et al. Toll-like receptors 4 polymorphisms and atherogenesis // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347 (3). P. 185–192.

9. Ameziane N., Beillat T., Verpillat P. et al. Association of the Toll-like receptor 4 gene Asp299Gly polymorphism with acute coronary events // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P. 61–64.

10. Yang I. A., Holloway J. W., Ye S. TLR4 Asp 299Gly polymorphism is not associated with coronary artery stenosis // Atherosclerosis. 2003. Vol. 170. P. 187–190.

11. Сульская Ю. В. Генетический полиморфизм Toll-like рецепторов 4 типа у больных с сахарным диабетом 2 типа / Ю. В. Сульская // Таврический медико-биологический вестник. – 2009. – № 3 (47). – С. 12.

12. Dasu M. R., Jialal I. Amelioration of wound healing in diabetic toll-like receptor-4 knockout mice // J. Diabetes Complications. 2013. Vol. 27 (5). P. 417–421.

13. Kolz M., Baumert J., Mueller M. et al. Association between variations in the TLR4 gene and incident type 2 diabetes is modified by the ratio of total cholesterol to HDL cholesterol // BMC Med. Genet. 2008. Vol. 9. P. 9–19.

14. Дедов И. И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. – М.: Информполиграф, 2013. – С. 2–6.

15. Smith К., Kliko С., Cantor C. Puls-elektroforez and methods of work with the big molecules of DNA. The Analysis of the genome. Methods: the Lane with English. М.: World, 1990. P. 58–94.

16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP (29 Sep. 2014).

17. https://manticore.niehs.nih.gov/ (29 Nov. 2014).

18. Solе X., Guinу E., Valls J. et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies // Bioinformatics. 2006. Vol. 22 (15). P. 1928–1929.

19. Brown J., Wang H., Hajishengallis G. N. et al. TLR-signaling networks: an integration of adaptor molecules, kinases, and cross-talk // J. Pent. Res. 2011. Vol. 90. P. 4174–4127.

20. Gill R., Tsung A., Billiar T. R. Linking oxidative stress to inflammation: toll-like receptors // Free Radic. Biol. Med. 2010. Vol. 48. P. 1121–1132.

21. Manolakis A. C., Kapsoritakis A. N., Tiaka E. K. et al. TLR4 gene polymorphisms: evidence for protection against type 2 diabetes but not for diabetes-associated ischaemic heart disease // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 165 (2). P. 261–267.

22. Rudofsky J. R., Reismann P., Witte S. et al. Asp299Gly and Thr399Ile genotypes of the TLR4 gene are associated with a reduced prevalence of diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, N 1. P. 179–183.

23. Buraczynska М., Baranowicz-Gaszczyk I., Tarach J. et al. Toll-like receptor 4 gene polymorphism and early onset of diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes // Human Immunology. 2009. Vol. 70, N 2. P. 121–124.

24. Lee J. Y., Hwang D. H. The modulation of inflammatory gene expression by lipids: mediation through Toll-like receptors // Mol. Cell. 2006. Vol. 21 (2). P. 174–185.

25. Schwartz E. A., Zhang W. Y., Karnik S. K. et al. Nutrient modification of the innate immune response: a novel mechanism by which saturated fatty acids greatly amplify monocyte inflammation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010. Vol. 30. P. 802–808.

26. Coll T., Palomer X., Blanco-Vaca F. et al. Cyclooxygenase 2 inhibition exacerbates palmitate-induced inflammation and insulin resistance in skeletal muscle cells // Endocrinology. 2010. Vol. 151. P. 537–548.

27. Shi H., Kokoeva M. V., Inouye K. et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116 (11). P. 3015–3025.

28. Böni-Schnetzler M., Boller S., Debray S. et al. Free fatty acids induce a proinflammatory response in islets via the abundantly expressed interleukin-1 receptor I // Endocrinology. 2009. Vol. 150. P. 5218–5229.

29. Haffner S. M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. Р. 229–234.

30. Lee J. Y., Zhao L., Youn H. S. et al. Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll-like receptor 6 or 1 // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 16971–16979.