Молекулярно-генетическая диагностика гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии в молодом возрасте: клинический случай

Пациенты с семейной гиперхолестеринемией должны находиться под наблюдением в течение всей жизни, начиная с раннего возраста, поскольку высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности с рождения и его кумулятивный эффект играют существенную роль в раннем развитии осложнений атеросклеротического процесса. Описан клинический случай семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии, впервые диагностированной у пациентки в 16 лет. В рамках проведения каскадного скрининга были обследованы родители пациентки. При молекулярно-генетическом исследовании ДНК выявлена замена rs879254721 NM_000527.5(LDLR):c.922G>A (p.Glu308Lys) в гене LDLR у пробанда и у матери пробанда в гетерозиготном варианте. Независимо от возможности проведения молекулярно-генетического исследования все семьи с семейной гиперхолестеринемией требуют постоянного наблюдения в течение жизни и целенаправленного клинического обследования.

1. Ежов М.В., Бажан С.С., Ершова А.И., Мешков А.Н., Соколов А.А., Кухарчук В.В., Гуревич В.С., Воевода М.И., Сергиенко И.В., Шахтшнейдер Е.В., Покровский С.Н., Коновалов Г.А., Леонтьева И.В., Константинов В.О., Щербакова М.Ю., Захарова И.Н., Балахонова Т.В., Филиппов А.Е., Ахмеджанов Н.М., Александрова О.Ю., Липовецкий Б.М. Клинические рекомендации по семейной гиперхолестеринемии. Атеросклероз, 2019; 15 (1): 58–98.

2. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Humphries S.E., Ginsberg H.N., Masana L., Descamps O.S., Wiklund O., Hegele R.A., Raal F.J., Defesche J.C. et al.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is un-derdiagnosed and undertreated in the general population: Guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur. Heart J., 2013; 34: 3478–3490. doi: 10.1093/eurheartj/eht273

3. Sjouke B., Kusters D.M., Kindt I., Besseling J., Defesche J.C., Sijbrands E.J., Roeters van Lennep J.E., Stalenhoef A.F., Wiegman A., de Graaf J. et al. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolemia in the Netherlands: Prevalence, genotype–phenotype relationship, and clinical outcome. Eur. Heart J., 2015; 36: 560–565. doi: 10.1093/eurheartj/ehu058. 4. Borén J., Chapman M.J., Krauss R.M., Packard C.J.,

4. Bentzon J.F., Binder C.J., Daemen M.J., Demer L.L., Hegele R.A., Nicholls S.J. et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: Pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur. Heart J., 2020; 41: 2313–2330. doi: 10.1093/eurheartj/ehz962

5. Santos R.D., Gidding S.S., Hegele R.A., Cuchel M.A., Barter P.J., Watts G.F., Baum S.J., Catapano A.L., Chapman M.J., Defesche J.C. et al.; International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel. Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: A consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel. Lancet Diabetes Endocrinol., 2016; 4: 850–861. doi: 10.1016/S2213–858730041–9

6. Wiegman A., Gidding S.S., Watts G.F., Chapman M.J., Ginsberg H.N., Cuchel M., Ose L., Averna M., Boileau C., Borén J. et al.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: Gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur. Heart J., 2015; 36: 2425–2437. doi: 10.1093/eurheartj/ehv157

7. Wiegman A. Lipid screening, action, and follow-up in children and adolescents. Curr. Cardiol. Rep., 2018; 20: 80. doi:10.1007/s11886–018–1014–7

8. Leren T.P., Finborud T.H., Manshaus T.E., Ose L., Berge K.E. Diagnosis of familial hypercholesterolemia in general practice using clinical diagnostic criteria or genetic testing as part of cascade genetic screening. Commun. Genet., 2008; 11: 26–35. doi: 10.1159/000111637

9. Lombardi M.P., Redeker E.J., van Gent D.H., Smeele K.L., Weerdesteijn R., Mannens M.M. Molecular genetic testing for familial hypercholesterolemia in the Netherlands: a stepwise screening strategy enhances the mutation detection rate. Genet Test, 2006; 10 (2): 77–84. doi: 10.1089/gte.2006.10.77

10. van der Graaf A., Avis H.J., Kusters D.M., Vissers M.N., Hutten B.A., Defesche J.C., Huijgen R., Fouchier S.W., Wijburg F.A., Kastelein J.J., Wiegman A. Molecular basis of autosomal dominant hypercholesterolemia: assessment in a large cohort of hypercholesterolemic children. Circulation, 2011; 123 (11): 1167–1173. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.979450

11. Chmara M., Wasag B., Zuk M., Kubalska J., Wegrzyn A., Bednarska-Makaruk M., Pronicka E., Wehr H., Defesche J.C., Rynkiewicz A., Limon J. Molecular characterization of Polish patients with familial hypercholesterolemia: novel and recurrent LDLR mutations. J. Appl. Genet., 2010; 51 (1): 95–106. doi: 10.1007/BF03195716

12. Gidding S.S., Champagne M.A., de Ferranti S.D., Defesche J., Ito M.K., Knowles J.W., McCrindle B., Raal F., Rader D., Santos R.D., Lopes-Virella M., Watts G.F., Wierzbicki A.S.; American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Young Committee of Council on Cardiovascular Disease in Young, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Functional Genomics and Translational Biology, and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. The agenda for familial hypercholesterolemia: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 2015; 132 (22): 2167–2192. doi: 10.1161/CIR.0000000000000297

13. Harada-Shiba M., Arai H., Ishigaki Y., Ishibashi S., Okamura T., Ogura M., Dobashi K., Nohara A., Bujo H., Miyauchi K., Yamashita S., Yokote K.; Working Group by Japan Atherosclerosis Society for Making Guidance of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia 2017. J. Atheroscler. Thromb., 2018; 25 (8): 751–770. doi: 10.5551/jat.CR003

14. Gallo A., Charriere S., Vimont A., Chapman M.J., Angoulvant D., Boccara F., Cariou B., Carreau V., Carrié A., Bruckert E., Béliard S.; French REgistry of Familial hypERCHOLesterolemia (REFERCHOL) investigators. SAFEHEART risk-equation and cholesterol-year-score are powerful predictors of cardiovascular events in French patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 2020; 306: 41–49. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.06.011

15. Korneva V., Kuznetsova T., Julius U. The role of cumulative LDL cholesterol in cardiovascular disease development in patients with familial hypercholesterolemia. J. Pers. Med., 2022; 12 (1): 71. doi: 10.3390/jpm12010071

16. Vergeer M., Zhou R., Bots M.L., Duivenvoorden R., Koglin J., Akdim F., Mitchel Y.B., Huijgen R., Sapre A., de Groot E., Sijbrands E.J., Pasternak R.C., Gagné C., Marais A.D., Ballantyne C.M., Isaacsohn J.L., Stalenhoef A.F., Kastelein J.J. Carotid atherosclerosis progression in familial hypercholesterolemia patients: a pooled analysis of the ASAP, ENHANCE, RADIANCE 1, and CAPTIVATE studies. Circ. Cardiovasc. Imaging, 2010; 3 (4): 398–404. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.109.909655

17. de Groot E., van Leuven S.I., Duivenvoorden R., Meuwese M.C., Akdim F., Bots M.L., Kastelein J.J. Measurement of carotid intima-media thickness to assess progression and regression of atherosclerosis. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med., 2008; 5 (5): 280–288. doi: 10.1038/ncpcardio1163

18. Sharifi M., Higginson E., Bos S., Gallivan A., Harvey D., Li K.W., Abeysekera A., Haddon A., Ashby H., Shipman K.E., Cooper J.A., Futema M., Roeters van Lennep J.E., Sijbrands E.J.G., Labib M., Nair D., Humphries S.E. Greater preclinical atherosclerosis in treated monogenic familial hypercholesterolemia vs. polygenic hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 2017; 263: 4050150411. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.05.015