Уровни маркерных лизосомальных гидролаз у женщин с ишемической болезнью сердца в зависимости от возраста и уровня половых гормонов

Цель исследования — оценить сывороточную концентрацию трех маркерных лизосомальных гидролаз (катепсина D, кислой фосфатазы (КФ) и кислой ДНКазы (кДНКазы)) у женщин с ишемической болезнью сердца (ИБС) в зависимости от уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона (Т), возраста и изучить их ассоциации с антропометрическими показателями, гликемией, инсулинемией и индексом НОМА-IR, биомаркерами атеросклероза. В исследование включено 285 женщин в возрасте 35–65 лет (медиана возраста составила 54,4 года (25 и 75% процентили — соответственно 43,2 и 61,3 года), перенесших инфаркт миокарда не ранее 30 дней до обследования. Пациентки разделялись на первую и вторую возрастные группы (соответственно 35–55 и 56–65 лет), а также на группы в соответствии с содержанием половых гормонов: ФСГ ≥ и <30 мМЕ/мл и Т ≥ и <3 нмоль/л. По результатам сравнительного и корреляционного анализа у женщин 35–65 лет при уровне ФСГ ≥30 мМЕ/ мл концентрация катепсина D была больше (р<0,05), чем у пациенток с содержанием ФСГ<30 мМЕ/мл, а у женщин 35–55 лет был выше и уровень КФ (р=0,025). Ассоциации высокого уровня андрогена с лизосомальной гиперферментемией продемонстрированы лишь во второй возрастной группе, где при содержании Т ≥3 нмоль/л регистрировалась более высокая концентрация всех трех лизосомальных энзимов. При многофакторном анализе в обеих возрастных группах подтверждается прямое воздействие периодов перии постменопаузы на выраженность лизосомальной ферментемии и, соответственно, негативный эффект на стабильность лизосомальных мембран. Так, уровень ФСГ прямо определял концентрацию КФ и кардиотропного катепсина D. Содержание кДНКазы у женщин с ИБС 56–65-и лет было положительно взаимосвязано с показателями, определяющими инсулин0-глюкозный гомеостаз: гликемией (p<0,001), индексом HOMA-IR (p<0,001). Подобные ассоциации трех маркерных лизосомальных ферментов продемонстрировали первоочередной вклад уровня ФСГ ≥30 мМЕ/ мл в повышение концентрации лизосомальных гидролаз у женщин с ИБС 35–65 лет и сопряженность кДНКазы с процессами, реализуемыми посредством инсулино-­резистентности.

1. BallabioA., Bonifacino J.S. Lysosomes as dynamic regulators of cell and organismal homeostasis. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2020; 21 (2): 101–118. doi: 10.1038/s41580–019–0185–4

2. Hoes M.F., Tromp J., Ouwerkerk W., Bomer N., Oberdorf-¬Maass S.U., Samani N.J., Ng L.L., Lang C.C., van der Harst P., Hillege H., Anker S.D., Metra M., van Veldhuisen D.J., Voors A.A., van der Meer P. The role of cathepsin D in the pathophysiology of heart failure and its potentially beneficial properties: a translational approach. Eur. J. Heart Fail., 2020; 22 (11): 2102– 2111. doi: 10.1002/ejhf.1674

3. Rozenfeld P., Feriozzi S. Contribution of inflammatory pathways to Fabry disease pathogenesis. Mol. Genet. Metab. 2017; 122 (3): 19–27. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.09.004

4. Ahmad F., Leake D.S. Lysosomal oxidation of LDL alters lysosomal pH, induces senescence, and increases secretion of pro-inflammatory cytokines in human macrophages. J. Lipid Res., 2019; 60 (1): 98–110. doi: 10.1194/jlr.M088245

5. Цыганкова О.В., Федорова Е.Л., Бондарева З.Г., Рагино Ю.И. Ишемическая болезнь сердца у женщин. Особенности факторов риска и клинического течения инфаркта миокарда в зависимости от возраста. Сердце: журнал для практикующих врачей, 2010; (1): 23–32.

6. Wei Y., Huang J. Role of estrogen and its receptors mediated-autophagy in cell fate and human diseases. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2019; 191: 105380. doi: 10.1016/j.jsbmb.2019.105380

7. Azcoitia I., Barreto G.E., Garcia-Segura L.M. Molecular mechanisms and cellular events involved in the neuroprotective actions of estradiol. Analysis of sex differences. Front. Neuroendocrinol., 2019; 55: 100787. doi: 10.1016/j.yfrne.2019.100787

8. Цыганкова О.В., Николаев К.Ю., Федорова Е.Л., Бондарева З.Г., Рагино Ю.И., Платонов Д.Ю., Пустоветова М.Г. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Взгляд на женщину. Атеросклероз, 2014; 10 (1): 44–55.

9. Цыганкова О.В., Николаев К.Ю., Федорова Е.Л., Бондарева З.Г. Обмен половых гормонов в организме мужчины через призму кардиоваскулярного риска. Атеросклероз и дислипидемии, 2014; (1): 17–24

10. Bartekova M., Radosinska J., Jelemensky M., Dhalla N.S. Role of cytokines and inflammation in heart function during health and disease. Heart Fail. Rev., 2018; 23 (5): 733–758. doi: 10.1007/s10741–018–9716-x

11. Puhl S.L., Steffens S. Neutrophils in postmyocardial infarction inflammation: Damage vs. resolution? Front. Cardiovasc. Med., 2019; 6: 1–25. doi: 10.3389/fcvm.2019.00025

12. Zhao D., Guallar E., Ouyang P., Subramanya V., Vaidya D., Ndumele C.E., Lima J.A., Allison M.A., Shah S.J., Bertoni A. G., Budoff M.J., Post W. S., Michos E. D. Endogenous sex hormones and incident cardiovascular disease in post-menopausal women. J. Am. Coll. Cardiol., 2018; 71 (22): 2555–2566. doi: 10.1016/j.jacc.2018.01.083

13. Penn C.A., Chan J., Mesaros C., Snyder N.W., Rader D.J., Sammel M.D., Dokras A. Association of serum androgens and coronary artery calcium scores in women. Fertil. Steril., 2019; 112 (3): 586–593. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.04.024

14. Ng M. K., Quinn C.M., McCrohon J.A., Nakhla S., Jessup W., Handelsman D.J., Celermajer D. S., Death A. K. Androgens up-regulate atherosclerosis-¬related genes in macrophages from males but not females: molecular insights into gender differences in atherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol., 2003; 42 (7): 1306–1313. doi: 10.1016/j.jacc.2003.07.002

15. Meun C., Franco O. H., Dhana K., Jaspers L., Muka T., Louwers Y., Ikram M.A., Fauser B.C.J.M., Kavousi M., Laven J. S.E. High androgens in postmenopausal women and the risk for atherosclerosis and cardiovascular disease: The Rotterdam Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2018; 103 (4): 1622–1630. doi: 10.1210/jc.2017–02421

16. Цыганкова О.В., Платонов Д.Ю., Бондарева З.Г., Старичков А.А., Латынцева Л.Д. Ишемическая болезнь у женщин: патогенетические и патоморфологические особенности формирования и клинического течения. Проблемы женского здоровья, 2013; 8 (4): 50–59

17. Vivot K., Pasquier A., Goginashvili A., Ricci R. Breaking bad and breaking good: β-cell autophagy pathways in diabetes. J. Mol. Biol., 2020; 432 (5): 1494–1513. doi: 10.1016/j.jmb.2019.07.030

18. Sims-Robinson C., Bakeman A., Rosko A., Glasser R., Feldman E.L. The role of oxidized cholesterol in diabetes-induced lysosomal dysfunction in the brain. Mol. Neurobiol., 2016; 53 (4): 2287–2296. doi: 10.1007/s12035–015–9207–1