Связь варианта нуклеотидной последовательности rs1799864 (V64I) гена CCR2 и депрессии как фактора риска атеросклероз-связанных заболеваний сердечно-сосудистой системы среди мужчин в популяции 25–64 лет (Международная программа ВОЗ «MONICA-MOPSY»)

Цель – определить ассоциации варианта нуклеотидной последовательности rs1799864 (V64I) гена CCR2 и депрессии как фактора риска атеросклероз-связанных заболеваний сердечно-сосудистой системы среди мужчин в популяции 25–64 лет г. Новосибирска. Материал и методы. Представленная работа выполнена в 1994–1995 гг. в рамках программы ВОЗ «MONICA-MOPSY». Обследована репрезентативная выборка мужчин 25–64 лет, проживающих в Октябрьском районе г. Новосибирска (n = 657 мужчин, средний возраст 44,3 ± 0,4 года, отклик 82,1 %). Для оценки депрессии предлагался бланк шкалы депрессии (тест MOPSY). Генотипирование изучаемого варианта нуклеотидной последовательности rs1799864 (V64I) гена CCR2 проводилось с помощью полимеразной цепной реакции. Результаты. Распространенность депрессии среди мужчин в популяции составила 29 %, причем у 3,1 % – высокий уровень депрессии, а у 25,9 % – умеренный. Наиболее часто встречаемым генотипом оказался GG гена CCR2 – у 78,8 % мужчин в репрезентативной выборке, генотип GA – у 19 %, генотип AA – у 2,2 % мужчин. Соответственно, аллель G встречался у 88,3 % мужчин, а аллель A – у 11,7 %. Среди мужчин с депрессией генотипы GA rs1799864 гена CCR2 (47,6 %) и AA (2,9 %) встречались чаще, чем среди мужчин без депрессии (2,4 и 1,7 % соответственно). Напротив, среди мужчин без депрессии (у 95,9 %) чаще всего встречался гомозиготный генотип GG rs1799864 гена CCR2 (p < 0,0001). Среди мужчин с депрессией аллель A (26,8 %) наблюдался чаще, чем среди лиц без депрессии – 2,9 % (p < 0,0001). Сравнительный анализ показал, что встречаемость депрессии выше среди носителей генотипа GA (49,1 %), GA+AA (50,6 %), чем среди мужчин носителей генотипа GG (2,4 %) (для всех  p < 0,0001). Заключение. Установлено, что встречаемость депрессии выше среди мужчин носителей генотипа GA rs1799864 гена CCR2 (49,1 %), чем среди носителей других генотипов. 

1. Pandey G.N., Rizavi H.S., Bhaumik R., Zhang H. Chemokines gene expression in the prefrontal cortex of depressed suicide victims and normal control subjects. Brain, Behavior, and Immun. 2021; 94: 266–273. doi: 10.1016/j.bbi.2021.01.033

2. Rollins B.J. Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease. Mol. Med. Today. 1996; 2 (5): 198–204. doi: 10.1016/1357-4310(96)88772-7

3. Wu X.B., Jing P.B., Zhang Z.J., Cao D.L., Gao M.H., Jiang B.C., Gao Y.-J. Chemokine receptor CCR2 contributes to neuropathic pain and the associated depression via increasing NR2B-mediated currents in both D1 and D2 dopamine receptor-containing medium spiny neurons in the nucleus accumbens shell. Neuropsychopharmacology. 2018; 43 (11): 2320–2330. doi: 10.1038/s41386-018-0115-8

4. Pawlik K., Ciapała K., Ciechanowska A., Kwiatkowski K., Mika J. Pharmacological Evidence of the Important Roles of CCR1 and CCR3 and Their Endogenous Ligands CCL2/7/8 in Hypersensitivity Based on a Murine Model of Neuropathic Pain. Cells. 2022; 12 (1): 98. doi: 10.3390/cells12010098

5. Zhang Z.J., Jiang B.C., Gao Y.-J. Chemokines in neuronglial cell interaction and pathogenesis of neuropathic pain. Cell. Mol. Life Sci. 2017; 74 (18): 3275–3291. doi: 10.1007/s00018-017-2513-1

6. Leighton S.P., Nerurkar L., Krishnadas R., Johnman C., Graham G.J., Cavanagh J. Chemokines in depression in healthand in inflammatory illness: a systematic review and meta-analysis. Mol. Psych. 2018; 23 (1): 48–58. doi: 10.1038/mp.2017.205

7. Gao Y.-J., Zhang L., Samad O.A., Suter M.R., Kawasaki Yasuhiko, Zhen-Zhong Xu, Jong-Yeon Park, Anne-Li Lind, Qiufu Ma, and Ru-Rong Ji. JNK-induced MCP-1 production in spinal cord astrocytes contributes to central sensitization and neuropathic pain. J. Neurosci. 2009; 29: 4096–4108. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3623-08.2009

8. Guyon A., Skrzydelski D., Giry D., Rovère C,. Conductier G., Trocello J.M, Daugé V., Kitabgi P., Rostène W., Nahon J.L., Parsadaniantz S.M.. Long term exposure to the chemokine CCL2 activates the nigrostriatal dopamine system: a novel mechanism for the control of dopamine release. Neuroscience. 2009; 162: 1072–1080. doi:10.1016/j.neuroscience.2009.05.048

9. Wakida N., Kiguchi N., Saika F., Nishiue H., Kobayashi Y., Kishioka S. CC-chemokine ligand 2 facilitates conditioned place preference to methamphetamine through the activation of dopamine systems. J. Pharmacol. Sci. 2014; 125: 68–73. doi: 10.1254/jphs.14032FP

10. Lim B.K., Huang K.W., Grueter B.A., Rothwell P.E., Malenka R.C. Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens. Nature. 2012; 487: 183–189. doi: 10.1038/nature11160

11. Ngoufack M.N., Nkenfou C.N., Tiedeu B.A., Nguefack-Tsague G., Mouafo L.C.M., Dambaya B., Nguefeu C.N., Ndzi E.N., Billong S.C., Mbacham W.F., Ndjolo A. CCR2 polymorphism and HIV: mutation in both mother and child is associated with higher transmission. Int. J. Biochem. Mol. Biol. 2019; 10 (4): 42–48.

12. Colotto M., Rubini G., Savoriti C., D’Adduogo N., Mercuri S. Impact of depression syndrome in the management of cardiovascular risk factors in primary prevention: State of the art. Clin. Ter. 2010; 161 (3): 105–110.

13. van der Kooy K., van Hout H., Marwijk H., Marten H., Stehouwer C., Beekman A. Depression and the risk for cardiovascular diseases: systematic review and meta analysis. Int. J. Geriatr. Psych. 2007; 22 (7): 613–626.

14. González P., Alvarez R., Batalla A., Reguero J.R., Alvarez V., Astudillo A., Cubero G.I., Cortina A., Coto E. Genetic variation at the chemokine receptors CCR5/CCR2 in myocardial infarction. Genes Immun. 2001, Jun; 2 (4): 191–195. doi: 10.1038/sj.gene.6363760

15. Bühl A., Zöfel P. SPSS, Version 10. Einführung in die moderne Datenanalyse unter Windows, 2005. 608 p.

16. Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME) GBD Compare Data Visualization Seattle. IHME, University of Washington: WA, 2016. Available from http://vizhub.healthdata.org/gbd-compare

17. Song J., Ma Z., Zhang H., Liang T., Zhang J. Identification of novel biomarkers linking depressive disorder and Alzheimer’s disease based on an integrative bioinformatics analysis. BMC Genom Data. 2023; 24 (1): 22. doi: 10.1186/s12863-023-01120-x

18. Goldsmith D.R., Rapaport M.H., Miller B.J. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia bipolar disorder and depression. Mol. Psych. 2016; 21 (12): 1696–1709. doi: 10.1038/mp.2016.3

19. Bhattacharya A., Drevets W.C. Role of Neuro-Immunological Factors in the Pathophysiology of Mood Disorders: Implications for Novel Therapeutics for Treatment Resistant Depression. Curr. Top. Behav. Neurosci. 2017; 31: 339–356. doi: 10.1007/7854_2016_43 PMID: 27677784

20. Максимова Н.М., Русяев В.Ю., Узбеков М.Г. Нейробиологические механизмы развития резистентных депрессий. Cоц. и клин. психиатрия. 2021. 31 (4): 71–79.

21. Eyre H., Air T., Proctor S., Rositano S., Baune B.T. A critical review of the efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs in depression. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psych. 2015; 57: 11–16. doi: 10.1016/j.pnpbp.2014.10.003

22. Ransohoff R.M., Brown M.A. Innate immunity in the central nervous system. J. Clin. Invest. 2012; 122: 1164–1171.

23. Stuart M.J., Baune B.T. Chemokines and chemokine receptors in mood disorders, schizophrenia, and cognitive impairment: a systematic review of biomarker studies. Neurosci. Biobehav. Rev. 2014; 42: 93–115.

24. Stuart M.J., Singhal G., Baune B.T. Systematic review of the neurobiological relevance of chemokines to psychiatric disorders. Front. Cell. Neurosci. 2015; 9: 357.

25. Reaux-Le Goazigo A., van Steenwinckel J., Rostene W., Melik Parsadaniantz S. Current status of chemokines in the adult CNS. Prog. Neurobiol. 2013; 104: 67–92.

26. Eyre H.A., Air T., Pradhan A., Johnston J., Lavretsky H., Stuart M.J., Baune B.T. A meta-analysis of chemokines in major depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych. 2016, Jul 4; 68: 1–8. doi: 10.1016/j.pnpbp.2016.02.006

27. Амаржаргал Я., Рудко А.А. Полиморфизм генов CCR5, CCR2, SDF1 в популяции Монголии. Мед. генетика. 2007; 5: 30–33.

28. Воевода М.И., Устинов С.Н., Юдин Н.С., Долгих М.М., Кузнецова Т.Н., Максимов В.Н., Куликов И.В., Громов А.А., Шабалин А.В., Семаева Е.В., Кобзев В.Ф., Баум С.Р., Гафаров В.В., Малютина С.К., Ромащенко А.Г., Никитин Ю.П. Связь полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR2 c инфарктом миокарда. Докл. АН. 2002; 385 (2): 367–370.

29. Proma M.A., Daria S., Nahar Z., Ashraful Islam S.M., Bhuiyan M.A., Islam M.R. Monocyte Chemoattractant Protein-1 Levels Are Associated with Major Depressive Disorder. J. Basic Clin. Physiol. Pharm. 2022; 33: 735–741. doi: 10.1515/jbcpp-2021-0132

30. Myung W., Lim S.-W., Woo H.I., Park J.H., Shim S., Lee S.-Y., Kim D.K. Serum Cytokine Levels in Major Depressive Disorder and Its Role in Antidepressant Response. Psych. Investig. 2016; 13: 644–651. doi: 10.4306/pi.2016.13.6.644

31. Janelidze S., Ventorp F., Erhardt S., Hansson O., Minthon L., Flax J., Samuelsson M., Traskman-Bendz L., Brundin L. Altered Chemokine Levels in the Cerebrospinal Fluid and Plasma of Suicide Attempters. Psychoneuroendocrinology. 2013; 38: 853–862. doi: 10.1016/j.psyneuen.2012.09.010

32. Simon N.M., McNamara K., Chow C.W., Maser R.S., Papakostas G.I., Pollack M.H., Nierenberg A.A., Fava M., Wong K.K. A Detailed Examination of Cytokine Abnormalities in Major Depressive Disorder. Eur. Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 230–233. doi: 10.1016/j.euroneuro.2007.06.004

33. Zhou Z., Guille C., Ogunrinde E., Liu R., Luo Z., Powell A., Jiang W. Increased Systemic Microbial Translocation Is Associated with Depression during Early Pregnancy. J. Psychiatr. Res. 2018; 97: 54–57. doi: 10.1016/j.jpsychires.2017.11.009

34. Curzytek K., Leśkiewicz M. Targeting the CCL2-CCR2 Axis in Depressive Disorders. Pharm. Rep. 2021; 73: 1052–1062. doi: 10.1007/s43440-021-00280-w

35. Harsanyi S., Kupcova I., Danisovic L., Klein M. Selected Biomarkers of Depression: What Are the Effects of Cytokines and Inflammation? Int. J. Mol. Sci. 2022; 24 (1): 578. doi: 10.3390/ijms24010578