Ассоциация между вариантами генов MTHFR, ACE, CSK, TCF7L2, ADRA2B, инсулинорезистентностью и нарушением липидного обмена в рамках метаболического синдрома. Обзор литературы

В настоящее время наблюдается тревожный тренд – рост числа случаев метаболического синдрома (МС) среди молодого населения. Особенностью МС у молодых людей являются ранние атерогенные нарушения. Многие из компонентов МС (ожирение, инсулинорезистентность (ИР), дислипидемии) наследственно детерминированы. Инсулинорезистентность – это сложное состояние с гетерогенными молекулярными механизмами. Генетические мутации могут играть важную роль в формировании инсулинорезистентности, приводя к нарушениям клеточного метаболизма и регуляции. Цель обзора – на основе анализа литературы выявить ассоциации часто встречающихся аллельных вариантов генов MTHFR, ACE, CSK, TCF7L2 и ADRA2B с нарушением липидного обмена и ИР при МС. Материал и методы. Использованы базы данных eLIBRARY.ru и PubMed, проведен поиск за период с 1996 по 2025 г. по ключевым словам: «метаболический синдром», «инсулинорезистентность», «дислипидемия», «метилентетрагидрофолатредуктаза», «фактор транскрипции-7, подобный-2», «С-концевая киназа Src», «ангиотензин-превращающий фермент», «альфа-2B адренергический рецептор». Проанализировано 512 клинических и экспериментальных статей. После исключения статей, отражающих клинические случаи и фармакологические исследования, отобрано 76 статей, соответствующих цели исследования. Заключение. Гены MTHFR, ACE, CSK, TCF7L2 и ADRA2B занимают важное место в регуляции метаболических процессов в организме. Их различные варианты могут оказывать значительное влияние на развитие инсулинорезистентности, которая является одной из основных причин дислипидемии при МС. Нарушения липидного обмена при ожирении в свою очередь воздействуют на формирование инсулинорезистентности, тем самым поддерживая порочный круг в прогрессировании метаболических нарушений. 

1. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). Кардиоваскуляр. терапия и профилактика, 2009; 6 (2). [Recommendations of experts of the All-Russian Scientific Society of Cardiologists on the diagnosis and treatment of metabolic syndrome (second revision). Cardiovascular Therapy and Prevention, 2009; 6 (2). (In Russ.)].

2. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. РМЖ. 2001;2:56. [Butrova S.A. Metabolic syndrome: pathogenesis, clinical features, diagnostics, approaches to treatment. RMJ, 2001; 2: 56. (In Russ.)].

3. Аметов А.С., Тертычная Е.А. Инсулинорезистентность и липотоксичность – две грани одной проблемы при сахарном диабете типа 2 и ожирении. Эндокринология: новости, мнения, обучение, 2019; 8 (2): 25–33. doi: 10.24411/2304-9529-2019-12003 [Ametov A.S., Tertychnaya E.A. Insulin resistance and lipotoxicity are two facets of the same problem in type 2 diabetes and obesity. Endocrinology: News, Opinions, Training, 2019; 8 (2): 25–33. (In Russ.)]. doi: 10.24411/2304-9529-2019-12003

4. Лавренова Е.А., Драпкина О.М. Инсулинорезистентность при ожирении: причины и последствия. Ожирение и метаболизм. 2020; 17 (1): 48–55. doi: 10.14341/omet9759 [Lavrenova E.A., Drapkina O.M. Insulin resistance in obesity: pathogenesis and effects. Obesity and Metabolism. 2020; 17 (1): 48–55. (In Russ.)]. doi: 10.14341/omet9759

5. Иванова О.Н., Васильев П.А., Захарова Е.Ю. Молекулярные основы первичных моногенных дислипидемий. Мед. генетика, 2020; 19 (12): 4–17. doi: 10.25557/2073-7998.2020.12.4-17 [Ivanova O.N., Vasiliev P.A., Zakharova E.Yu. Molecular basis of primary monogenic dyslipidemias. Medical Genetics, 2020; 19 (12): 4–17. (In Russ.)]. doi: 10.25557/20737998.2020.12.4-17

6. Ершова А.И., Аль Раши Д.О., Иванова А.А., Аксенова Ю.О., Мешков А.Н. Вторичные гиперлипидемии: этиология и патогенез. Росс. кардиол. журн., 2019; (5): 74–81. [Ershova A.I., Al Rashi D.O., Ivanova A.A., Aksenova Yu.O., Meshkov A.N. Secondary hyperlipidemias: etiology and pathogenesis. Russian Journal of Cardiology, 2019; (5): 74–81. (In Russ.)].

7. Rozen R. Molecular genetics of methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. J. Inherit. Metab. Dis., 1996; 19 (5): 589–594. doi: 10.1007/BF01799831

8. Leclerc D., Sibani S., Rozen R. Molecular biology of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and overview of mutations/polymorphisms. Landes Biosci., 2004; 1: 153–164.

9. Parle-McDermott A., Mills J.L., Molloy A.M., Carroll N., Kirke P.N., Cox C., Conley M.R., Pangilinan F.J., Brody L.C., Scott J.M. The MTHFR 1298CC and 677TT genotypes have opposite associations with red cell folate levels. Mol. Genet. Metab., 2006; 88 (3): 290–294. doi: 10.1016/j.ymgme.2006.02.011

10. Трифонова E.A., Еремина Е.Р., Урнов Ф.Д., Степанов В.А. Генетическое разнообразие и структура неравновесия по сцеплению гена MTHFR в популяциях Северной Евразии. Acta Naturae, 2012; 4 (1): 53–69. [Trifonova E.A., Eremina E.R., Urnov F.D., Stepanov V.A. The genetic diversity and structure of linkage disequilibrium of the MTHFR gene in populations of Northern Eurasia. Acta Naturae, 2012; 4 (1): 53–69. (In Russ.)].

11. Holmes M.V., Newcombe P., Hubacek J.A., Sofat R., Ricketts S.L., Cooper J., Breteler M.M., Bautista L.E., Sharma P, Whittaker J.C., Smeeth L., Fowkes F.G.,

12. Algra A., Shmeleva V., Szolnoki Z., Roest M., Linnebank M., Zacho J., Nalls M.A., Singleton A.B., Ferrucci L., Hardy J., Worrall B.B., Rich S.S., Matarin M., Norman P.E., Flicker L., Almeida O.P., van Bockxmeer F.M., Shimokata H., Khaw K.T., Wareham N.J., Bobak M., Sterne J.A., Smith G.D., Talmud P.J., van Duijn C., Humphries S.E., Price J.F., Ebrahim S., Lawlor D.A., Hankey G.J., Meschia J.F., Sandhu M.S., Hingorani A.D., Casas J.P. Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomised trials. Lancet, 2011; 378 (9791): 584–594. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60872-6

13. Karczewski K.J., Francioli L.C., Tiao G., Cummings B.B., Alföldi J., Wang Q., Collins R.L., Laricchia K.M., Ganna A., Birnbaum D.P., Gauthier L.D., Brand H., Solomonson M., Watts N.A., Rhodes D., Singer-Berk M., England E.M., Seaby E.G., Kosmicki J.A., Walters R.K., Tashman K., Farjoun Y., Banks E., Poterba T., Wang A., Seed C., Whiffin N., Chong J.X., Samocha K.E., Pierce-Hoffman E., Zappala Z., O’Donnell-Luria A.H., Minikel E.V., Weisburd B., Lek M., Ware J.S., Vittal C., Armean I.M., Bergelson L., Cibulskis K., Connolly K.M., Covarrubias M., Donnelly S., Ferriera S., Gabriel S., Gentry J., Gupta N., Jeandet T., Kaplan D., Llanwarne C., Munshi R., Novod S., Petrillo N., Roazen D., Ruano-Rubio V., Saltzman A., Schleicher M., Soto J., Tibbetts K., Tolonen C., Wade G., Talkowski M.E., Genome Aggregation Database Consortium; Neale B.M., Daly M.J., MacArthur D.G. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Erratum in: Nature, 2021; 597 (7874): E3–E4. doi: 10.1038/s41586-021-03758-y

14. Botto L.D., Yang Q. 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am. J. Epidemiol., 2000; 151 (9): 862–877. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a010290

15. ALFA: allele frequency aggregator [Internet]. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/docs/gsr/alfa

16. Корнеева Е.В., Воевода М.И., Семаев С.Е., Максимов В.Н. Полиморфизм C677T гена MTHFR и метаболический синдром у молодых жителей северного региона. Уральский мед. журн., 2019; 8: 105–110. doi: 10.25694/URMJ.2019.08.39 [Korneeva E.V., Voevoda M.I., Semaev S.E., Maksimov V.N. C677T polymorphism of the MTHFR gene and metabolic syndrome in young residents of the northern region. Ural Medical Journal, 2019; 8: 105–110. (In Russ.)].

17. Selicharová I., Kořínek M., Demianová Z., Chrudinová M., Mládková J., Jiráček J. Effects of hyperhomocysteinemia and betaine-homocysteine S-methyltransferase inhibition on hepatocyte metabolites and the proteome. Biochim. Biophys. Acta, 2013; 1834 (8): 1596–1606. doi: 10.1016/j.bbapap.2013.05.009

18. Tsang B.L., Devine O.J., Cordero A.M., Marchetta C.M., Mulinare J., Mersereau P., Guo J., Qi Y.P., Berry R.J., Rosenthal J., Crider K.S., Hamner H.C. Assessing the association between the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C>T polymorphism and blood folate concentrations: a systematic review and meta-analysis of trials and observational studies. Am. J. Clin. Nutr., 2015; 101 (6): 1286–1294. doi: 10.3945/ajcn.114.099994

19. Friso S., Choi S.W., Girelli D., Mason J.B., Dolnikowski G.G., Bagley P.J., Olivieri O., Jacques P.F., Rosenberg I.H., Corrocher R., Selhub J. A common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002; 99 (8): 5606–5611. doi: 10.1073/pnas.062066299

20. Давыдчик Э.В., Снежицкий В.А., Никонова Л.В. Взаимосвязь гипергомоцистеинемии с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом. Журнал ГрГМУ, 2015; 1 (49): 9–13. [Davydchik E.V., Snezhitsky V.A., Nikonova L.V. Relationship of hyperhomocysteinemia with ischemic heart disease and diabetes mellitus. Journal GrSMU, 2015;(1(49):9–13. (In Russ.)].

21. Fonseca V., Dicker-Brown A., Ranganathan S., Song W., Barnard R.J., Fink L., Kern P.A. Effects of a high-fat-sucrose diet on enzymes in homocysteine metabolism in the rat. Metabolism, 2000; 49 (6): 736–741. doi: 10.1053/meta.2000.6256

22. Luo Z., Lu Z., Muhammad I., Chen Y., Chen Q., Zhang J., Song Y. Associations of the MTHFR rs1801133 polymorphism with coronary artery disease and lipid levels: a systematic review and updated meta-analysis. Lipids Health Dis., 2018; 17 (1): 191. doi: 10.1186/s12944-018-0837-y

23. Lapik I.A., Ranjit R., Galchenko A.V. Impact of KCNJ11 rs5219, UCP2 rs659366, and MTHFR rs1801133 polymorphisms on type 2 diabetes: a crosssectional study. Rev. Diabet Stud., 2021; 17 (1): 21– 29. doi: 10.1900/RDS.2021.17.21

24. Morais C.C., Alves M.C., Augusto E.M., Abdalla D.S., Horst M.A., Cominetti C. The MTHFR C677T polymorphism is related to plasma concentration of oxidized low-density lipoprotein in adolescents with cardiovascular risk factors. J. Nutrigenet. Nutrigenomics, 2015; 8 (3): 105–113. doi: 10.1159/000439218

25. Gálvez A.S., Ramírez H., Placencia P., Rojas C., Urzúa X., Kalergis A.M., Salazar L.A., Escobar-Vera J. Single nucleotide polymorphisms in apolipoprotein b, apolipoprotein e, and methylenetetrahydrofolate reductase are associated with serum lipid levels in northern chilean subjects. A pilot study. Front. Genet., 2021; 12: 640956. doi: 10.3389/fgene.2021.640956

26. Wang J., Xu L., Xia H., Li Y., Tang S. Association of MTHFR C677T gene polymorphism with metabolic syndrome in a Chinese population: a case-control study. J. Int. Med. Res., 2018; 46 (7): 2658–2669. doi: 10.1177/0300060518768969

27. Мулерова Т.А., Кузьмина А.А., Максимов В.Н., Воевода М.И., Огарков М.Ю. Взаимосвязь полиморфизмов генов ACE, ADRA2B, ADRB1, MTHFR и ENOS, ассоциированных с артериальной гипертензией, и нарушений липидного обмена. Атеросклероз и дислипидемии, 2017; 4 (29): 49–61. [Mulerova T.A., Kuzmina A.A., Maksimov V.N., Voevoda M.I., Ogarkov M.Yu. Interrelation of polymorphisms of ACE, ADRA2B, ADRB1, MTHFR and ENOS genes associated with arterial hypertension and lipid metabolism disorders. Atherosclerosis and Dyslipidemia, 2017; 4 (29): 49–61 (In Russ.)].

28. Zaric B.L., Obradovic M., Bajic V., Haidara M.A., Jovanovic M., Isenovic E.R. Homocysteine and hyperhomocysteinaemia. Curr. Med. Chem., 2019; 26 (16): 2948–2961. doi: 10.2174/0929867325666180313105949

29. Wilcken B., Bamforth F., Li Z., Zhu H., Ritvanen A., Renlund M., Stoll C., Alembik Y., Dott B., Czeizel A.E., Gelman-Kohan Z., Scarano G., Bianca S., Ettore G., Tenconi R., Bellato S., Scala I., Mutchinick O.M., López M.A., de Walle H., Hofstra R., Joutchenko L., Kavteladze L., Bermejo E., Martínez-Frías M.L., Gallagher M., Erickson J.D., Vollset S.E., Mastroiacovo P., Andria G., Botto L.D. Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newborns from 16 areas world wide. J. Med. Genet., 2003; 40 (8): 619–625. doi: 10.1136/jmg.40.8.619

30. Del Bosque-Plata L., Martínez-Martínez E., Espinoza-Camacho M.Á., Gragnoli C. The role of TCF7L2 in type 2 diabetes. Diabetes, 2021; 70 (6): 1220–1228. doi: 10.2337/db20-0573

31. Cauchi S., Meyre D., Dina C., Choquet H., Samson C., Gallina S., Balkau B., Charpentier G., Pattou F., Stetsyuk V., Scharfmann R., Staels B., Frühbeck G., Froguel P. Transcription factor TCF7L2 genetic study in the French population: expression in human beta-cells and adipose tissue and strong association with type 2 diabetes. Diabetes, 2006; 55 (10): 2903–2908. doi: 10.2337/db06-0474

32. Никитин А.Г., Потапов В.А., Бровкин А.Н., Лаврикова Е.Ю., Ходырев Д.С., Шамхалова М.Ш., Сметанина С.А., Суплотова Л.Н., Шестакова М.В., Носиков В.В., Аверьянов А.В. Ассоциация полиморфных маркеров гена TCF7L2 с сахарным диабетом типа 2. Клин. практика, 2014; 1: 4–11. [Nikitin A.G., Potapov V.A., Brovkin A.N., Lavrikova E.Yu., Khodyrev D.S., Shamkhalova M.Sh., Smetanina S.A., Suplotova L.N., Shestakova M.V., Nosikov V.V., Averyanov A.V. Association of polymorphic markers of the TCF7L2 gene with type 2 diabetes mellitus. Clinical Practice, 2014; 1: 4–11. (In Russ.)].

33. Исакова Ж.Т., Талайбекова Э.Т., Жыргалбекова Б.Ж., Миррахимов Э.М., Алдашева Н.М., Алдашев А.А. Межгенные взаимодействия и вклад полиморфных локусов генов KCNJ11, ADIPOQ, оментина, лептина, TCF7L2 и PPARg в развитие сахарного диабета 2-го типа в кыргызской популяции: предварительные результаты исследования по типу случай-контроль с использованием MD. Проблемы эндокринологии, 2018; 64 (4): 216–225. doi: 10.14341/probl8344 [Isakova Zh.T., Talaibekova E.T., Zhyrgalbekova B.Zh., Mirrakhimov E.M., Aldasheva N.M., Aldashev A.A. Gene-gene interactions and the contribution of polymorphic loci of the KCNJ11, ADIPOQ, omentin, leptin, TCF7L2 and PPARg genes to the development of type 2 diabetes mellitus in the Kyrgyz population: a case-control genetic association study using MDR analysis. Problems of Endocrinology, 2018; 64 (4): 216–225. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl8344

34. Geoghegan G., Simcox J., Seldin M.M., Parnell T.J., Stubben C., Just S., Begaye L., Lusis A.J., Villanueva C.J. Targeted deletion of Tcf7l2 in adipocytes promotes adipocyte hypertrophy and impaired glucose metabolism. Mol. Metab., 2019; 24: 44–63. doi: 10.1016/j.molmet.2019.03.003

35. Qin L., Chen Y., Niu Y., Chen W., Wang Q., Xiao S., Li A., Xie Y., Li J., Zhao X., He Z., Mo D. A deep investigation into the adipogenesis mechanism: profile of microRNAs regulating adipogenesis by modulating the canonical Wnt/beta-catenin signaling pathway. BMC Genomics, 2010; 11: 320. doi: 10.1186/14712164-11-320

36. Chen X., Ayala I., Shannon C., Fourcaudot M., Acharya N.K., Jenkinson C.P., Heikkinen S., Norton L. The diabetes gene and wnt pathway effector TCF7L2 regulates adipocyte development and function. Diabetes, 2018; 67 (4): 554–568. doi: 10.2337/ db17-0318

37. Landrier J.F., Derghal A., Mounien L. MicroRNAs in obesity and related metabolic disorders. Cells, 2019; 8 (8): 859. doi:10.3390/cells8080859

38. Li R., Ou J., Li L., Yang Y., Zhao J., Wu R. The wnt signaling pathway effector TCF7L2 mediates olanzapine-induced weight gain and insulin resistance. Front. Pharmacol., 2018; 9: 379. doi: 10.3389/ fphar.2018.00379

39. Mathiesen D.S., Bagger J.I., Hansen K.B., Junker A.E., Plamboeck A., Harring S., Idorn T., Hornum M., Holst J.J., Jonsson A.E., Hansen T., Vilsbøll T., Lund A., Knop F.K. No detectable effect of a type 2 diabetes-associated TCF7L2 genotype on the incretin effect. Endocr. Connect., 2020; 9 (12): 1221–1232. doi: 10.1530/EC-20-0471

40. Cropano C., Santoro N., Groop L., Dalla Man C., Cobelli C., Galderisi A., Kursawe R., Pierpont B., Goffredo M., Caprio S. The rs7903146 variant in the TCF7L2 gene increases the risk of prediabetes/type 2 Diabetes in obese adolescents by impairing β-сell function and hepatic insulin sensitivity. Diabetes Care, 2017; 40 (8): 1082–1089. doi: 10.2337/dc17-0290

41. Florez J.C. The new type 2 diabetes gene TCF7L2. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2007; 10 (4): 391–396. doi: 10.1097/MCO.0b013e3281e2c9be

42. Adams J.D., Egan A.M., Laurenti M.C., Schembri Wismayer D., Bailey K.R., Cobelli C., Dalla Man C., Vella A. The effect of diabetes-associated variation in TCF7L2 on postprandial glucose metabolism when glucagon and insulin concentrations are matched. Metab. Syndr. Relat. Disord., 2022; 20 (6): 329–335. doi: 10.1089/met.2021.0136

43. Alzahrani S.H., Baig M., Aashi M.M., Al-Shaibi F.K., Alqarni D.A., Bakhamees W.H. Association between glycated hemoglobin (HbA1c) and the lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus at a tertiary care hospital: A retrospective study. Diabetes Metab. Syndr. Obes., 2019; 12: 1639–1644. doi: 10.2147/DMSO.S222271.

44. Ngwa N.E., Matshazi D.M., Davison G.M., Kengne A.P., Matsha T.E. Association between the MTNR1B, HHEX, SLC30A8, and TCF7L2 single nucleotide polymorphisms and cardiometabolic risk profile in a mixed ancestry South African population. Sci. Rep., 2023; 13 (1): 17122. doi: 10.1038/s41598-023-43560-6

45. Huertas-Vazquez A., Plaisier C., Weissglas-Volkov D., Sinsheimer J., Canizales-Quinteros S., Cruz-Bautista I., Nikkola E., Herrera-Hernandez M., Davila-Cervantes A., Tusie-Luna T., Taskinen M.R., Aguilar-Salinas C., Pajukanta P. TCF7L2 is associated with high serum triacylglycerol and differentially expressed in adipose tissue in families with familial combined hyperlipidaemia. Diabetologia, 2008; 51 (1): 62–69. doi: 10.1007/s00125-007-0850-6

46. Gunavathy N., Balaji R., Kumaravel V. Association of TCF7L2 variants in type 2 diabetes mellitus with hypertriglyceridemia – a case-control study. Indian J. Endocrinol. Metab., 2023; 27 (4): 346–350. doi: 10.4103/ijem.ijem_35_23

47. Perez-Martinez P., Perez-Caballero A.I., Garcia-Rios A., Yubero-Serrano E.M., Camargo A., Gomez-Luna M.J., Marin C., Gomez-Luna P., Dembinska-Kiec A., Rodriguez-Cantalejo F., Tinahones F.J., Roche H.M., Perez-Jimenez F., Lopez-Miranda J., Delgado-Lista J. Effects of rs7903146 variation in the Tcf7l2 gene in the lipid metabolism of three different populations. PLoS One, 2012; 7 (8): e43390. doi: 10.1371/journal.pone.0043390

48. Qian X., Li Y., Liu X., Tu R., Tian Z., Zhang H., Zhang X., Zhou W., Jiang J., Wang Y., Bie R., Wang C. C-src tyrosine kinase gene rs1378942 polymorphism and hypertension in Asians: Review and meta-analysis. Clin. Chim. Acta, 2018; 487: 202–209. doi: 10.1016/j.cca.2018.10.003

49. Blunsom N.J., Cockcroft S. Phosphatidylinositol synthesis at the endoplasmic reticulum. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Biol. Lipids, 2020; 1865 (1): 158471. doi: 10.1016/j.bbalip.2019.05.015

50. Clayton E.L., Minogue S., Waugh M.G. Mammalian phosphatidylinositol 4-kinases as modulators of membrane trafficking and lipid signaling networks. Prog. Lipid Res., 2013; 52 (3): 294–304. doi: 10.1016/j. plipres.2013.04.002

51. Saltiel A.R. Insulin signaling in health and disease. J. Clin. Invest., 2021; 131 (1): e142241. doi: 10.1172/ JCI142241

52. Myers M.G. Jr., Olson D.P. Central nervous system control of metabolism. Nature, 2012; 491 (7424): 357–363. doi: 10.1038/nature1170

53. Gong T., Torres D.J., Berry M.J., Pitts M.W. Hypothalamic redox balance and leptin signaling – Emerging role of selenoproteins. Free Radic. Biol. Med., 2018; 127: 172–181. doi: 10.1016/j.freeradbiomed

54. Sadagurski M., Leshan R.L., Patterson C., Rozzo A., Kuznetsova A., Skorupski J., Jones J.C., Depinho R.A., Myers M.G. Jr, White M.F. IRS2 signaling in LepR-b neurons suppresses FoxO1 to control energy balance independently of leptin action. Cell. Metab., 2012; 15 (5): 703–712. doi: 10.1016/j. cmet.2012.04.011

55. Boucher J., Softic S., El Ouaamari A., Krumpoch M.T., Kleinridders A., Kulkarni R.N., O’Neill B.T., Kahn C.R. Differential roles of insulin and IGF-1 receptors in adipose tissue development and function. Diabetes, 2016; 65 (8): 2201–2213. doi: 10.2337/db16-0212

56. Guo S. Insulin signaling, resistance, and the metabolic syndrome: insights from mouse models into disease mechanisms. J. Endocrinol., 2014; 220 (2): T1–T23. doi: 10.1530/JOE-13-0327

57. Saab Y.B., Gard P.R., Overall A.D. The geographic distribution of the ACE II genotype: a novel finding. Genet. Res., 2007; 89 (4): 259–267. doi: 10.1017/ S0016672307009019

58. Schmieder R.E., Hilgers K.F., Schlaich M.P., Schmidt B.M. Renin-angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet, 2007; 369 (9568): 1208–1219. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60242-6

59. Forrester S.J., Booz G.W., Sigmund C.D., Coffman T.M., Kawai T., Rizzo V., Scalia R., Eguchi S. Angiotensin II signal transduction: an update on mechanisms of physiology and pathophysiology. Physiol. Rev., 2018; 98 (3): 1627–1738. doi: 10.1152/ physrev.00038.2017

60. Rukavina Mikusic N.L., Pineda A.M., Gironacci M.M. Angiotensin-(1-7) and Mas receptor in the brain. Explor. Med., 2021; 2: 268–293. doi: 10.37349/emed.2021.00046

61. Paul M., Poyan Mehr A., Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol. Rev., 2006; 86 (3): 747–803. doi: 10.1152/physrev.00036.2005

62. Graus-Nunes F., Souza-Mello V. The renin-angiotensin system as a target to solve the riddle of endocrine pancreas homeostasis. Biomed. Pharmacother., 2019; 109: 639–645. doi: 10.1016/j.biopha.2018.10.191

63. Settin A., El-Baz R., Ismaeel A., Tolba W., Allah W.A. Association of ACE and MTHFR genetic polymorphisms with type 2 diabetes mellitus: Susceptibility and complications. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2015; 16 (4): 838–843. doi: 10.1177/1470320313516172

64. Al-Harbi E.M., Farid E.M., Gumaa K.A., Darwish A.H., Alenizi M., Singh J. Genetic combination of angiotensin-converting enzyme with methylene tetrahydrofolate reductase polymorphisms and the risk of type 2 diabetes mellitus in Bahrain. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2015; 16 (1): 172–177. doi: 10.1177/1470320313478286

65. Parasiliti-Caprino M., Bollati M., Merlo F.D., Ghigo E., Maccario M., Bo S. Adipose tissue dysfunction in obesity: role of mineralocorticoid receptor. Nutrients, 2022; 14 (22): 4735. doi: 10.3390/ nu14224735

66. Kalupahana N.S., Moustaid-Moussa N. The reninangiotensin system: a link between obesity, inflammation and insulin resistance. Obes. Rev., 2012; 13 (2): 136–149. doi: 10.1111/j.1467-789X.2011.00942.x

67. Kanugula A.K., Kaur J., Batra J., Ankireddypalli A.R., Velagapudi R. Renin-angiotensin system: updated understanding and role in physiological and pathophysiological states. Cureus, 2023; 15 (6): e40725. doi: 10.7759/cureus.40725

68. Kishi T., Hirooka Y. Sympathoexcitation associated with renin-angiotensin system in metabolic syndrome. Int. J. Hypertens., 2013; 2013: 406897. doi: 10.1155/2013/406897

69. Pahlavani M., Kalupahana N.S., Ramalingam L., Moustaid-Moussa N. Regulation and functions of the renin-angiotensin system in white and brown adipose tissue. Compr. Physiol., 2017; 7 (4): 1137–1150. doi: 10.1002/cphy.c160031

70. Safonova I., Aubert J., Negrel R., Ailhaud G. Regulation by fatty acids of angiotensinogen gene expression in preadipose cells. Biochem. J., 1997; 322 (Pt 1): 235–239. doi: 10.1042/bj3220235

71. Uchiyama T., Tomono S., Sato K., Nakamura T., Kurabayashi M., Okajima F. Angiotensin II reduces lipoprotein lipase expression in visceral adipose tissue via phospholipase c β4 depending on feeding but increases lipoprotein lipase expression in subcutaneous adipose tissue via c-Src. PLoS One, 2015; 10 (10): e0139638. doi: 10.1371/journal.pone.0139638

72. Kondo H., Ninomiya T., Hata J., Hirakawa Y., Yonemoto K., Arima H., Nagata M., Tsuruya K., Kitazono T., Kiyohara Y. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism enhances the effect of hypercholesterolemia on the risk of coronary heart disease in a general Japanese population: the hisayama study. J. Atheroscler. Thromb., 2015; 22 (4): 390–403. doi: 10.5551/jat.24166

73. Borzyszkowska J., Stanislawska-Sachadyn A., Wirtwein M., Sobiczewski W., Ciecwierz D., Targonski R., Gruchala M., Rynkiewicz A., Limon J. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism is associated with severity of coronary artery disease in men with high total cholesterol levels. J. Appl. Genet., 2012; 53 (2): 175–182. doi: 10.1007/s13353-012-0083-3

74. Oh S.H., Min K.T., Jeon Y.J., Kim M.H., Kim O.J., Shin B.S., Oh D., Kim N.K. Association between common genetic variants of α2A-, α2B-, and α2Cadrenergic receptors and ischemic stroke. Clin. Neurol. Neurosurg., 2013; 115 (1): 26–31. doi: 10.1016/j. clineuro.2012.04.002

75. Thorp A.A., Schlaich M.P. Relevance of sympathetic nervous system activation in obesity and metabolic syndrome. J. Diabetes. Res., 2015; 2015: 341583. doi: 10.1155/2015/341583

76. Eldeeb H.M., Elgharabawy R.M., Abd Elmoniem A.E., Ahmed A.A. Alpha-2 beta-adrenergic receptor (301-303 I/D) gene polymorphism in hypertension and type 2 diabetes mellitus diseases among Saudi cases in the Qassim region. Sci. Prog., 2021; 104 (2): 368504211012162. doi: 10.1177/00368504211012162

77. Tayel S.I., Khader H.F., El-Helbawy N.G., Ibrahim W.A. Association of deletion allele of insertion/ deletion polymorphism in α2B adrenoceptor gene and hypertension with or without type 2 diabetes mellitus. Appl. Clin. Genet., 2012; 5: 111–118. doi: 10.2147/ TACG.S33814