Оценка эффективности сочетанной фармакопротекции тикагрелором и высокодозными статинами у больных инфарктом миокарда с различными генотипами rs2305948 VEGFR2

Цель исследования – оценка влияния лечения тикагрелором в сочетании с высокими дозами статинов на относительный риск ишемических сердечно-сосудистых событий при долгосрочном наблюдении у больных инфарктом миокарда с носительством различных генотипов rs2305948 VEGFR2. Материал и методы. В исследование включено 218 больных острым инфарктом миокарда (ИМ), в том числе 23 % женщин, средний возраст пациентов 58 [52; 64] лет. После первичного обследования и подготовки в приемном отделении клиники пациентам в экстренном порядке выполнена коронароангиография с последующим чрескожным коронарным вмешательством или аортокоронарным шунтированием. Для дальнейшего наблюдения выделены две группы больных по характеру терапии: группа 1 – лица, получившие лечение тикагрелором (12 месяцев) и высокодозными статинами (≥ 12 месяцев) после ИМ (n = 48, 22 %), группа 2 – лица, принимавшие другие лекарственные комбинации статинов в низких или высоких дозах в сочетании с различными ингибиторами P2Y12-рецепторов тромбоцитов – клопидогрелем или тикагрелором (n = 170, 78 %). Всем 218 пациентам проведено генотипирование (C/C, C/T, T/T) rs2305948 VEGFR2 методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Продолжительность амбулаторного наблюдения за пациентами составила 9 лет (2015–2024 гг.) после перенесенного ИМ. Результаты. Установлено, что в первой группе у 48 лиц, наряду с 6 (13 %) выявленными гетерозиготными (С/T) генотипами rs2305948 VEGFR2 также определено 42 (87 %) случая с гомозиготным генотипом С/С, а во второй группе у 170 лиц вместе с 70 (41 %) гетерозиготным С/Т и гомозиготным T/T генотипами выявлено 100 (59 %) случаев с гомозиготным генотипом С/С rs2305948 VEGFR2 (χ2 = 13,56, p < 0,001). У больных ИМ первой группы, получавших лечение тикагрелором в сочетании с высокодозными статинами реже имело место наступление сердечно-сосудистой смерти (p = 0,024), повторного острого коронарного синдрома (p = 0,011), повторной реваскуляризации миокарда (p = 0,025) и комбинированной конечной точки (ККТ) (p < 0,001), чем среди пациентов группы 2, получавших другие лекарственные комбинации статинов в высоких или низких дозах и P2Y12-ингибиторов тромбоцитов. При проведении многофакторного анализа с использованием бинарной логистической регрессии индекс коморбидности по Charlson увеличивал относительный риск наступления ККТ в 2,2 раза (p < 0,001), генотипы C/T и T/T rs2305948 VEGFR2 – в 2,1 раза (p = 0,023), исходное трехсосудистое коронарное поражение – в 2,3 раза (p = 0,001). При этом лечение тикагрелором в сочетании с высокодозными статинами снижало риск ККТ на 72 % (p = 0,005), достижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности менее 1,4 ммоль/л на протяжении трех лет после ИМ – на 54 % (p = 0,044), а использование стентов с лекарственным покрытием – на 45 % (тренд, p = 0,093). Заключение. При долгосрочном наблюдении (9 лет) у больных ИМ относительный риск наступления ишемических сердечно-сосудистых событий прямо определяется генотипами C/T и T/T rs2305948 VEGFR2, выраженной коморбидностью и исходным трехсосудистым коронарным поражением. Относительный риск ишемических событий обратно определяется лечением тикагрелором в сочетании с высокодозными статинами и достижением целевых уровня холестерина липопротеидов низкой плотности после перенесенного ИМ. 

1. Бойцов С.А., Шахнович Р.М., Терещенко С.Н., Эрлих А.Д., Певзнер Д.В., Гулян Р.Г., Рытова Ю.К., Хегя Д.В., Хафизов А.А., Кузьмичева Т.В., Потапова А.Н., Гаськова Е.Ю., Медведева Н.А., Горожанкина Т.А., Ставцева М.А., Ромах И.В. Особенности течения и лечения острого инфаркта миокарда без подъема сегмента ST по данным регистра РЕГИОН-ИМ. Рос. кардиол. журн., 2024; 29 (4): 5843. doi: 10.15829/1560-4071-2024-5843

2. Szummer K., Wallentin L., Lindhagen L., Alfredsson J., Erlinge D., Held C., James S., Kellerth T., Lindahl B., Ravn-Fischer A., Rydberg E., Yndigegn T., Jernberg T. Improved outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction during the last 20 years are related to implementation of evidence-based treatments: experiences from the SWEDEHEART registry 1995–2014. Eur. Heart J., 2017; 38: 3056–3065. doi: 10.1093/eurheartj/ehx515

3. Vilahur G., Radike M., Badimon L. Novel cardioprotective approaches in ischaemic heart disease. Eur. Heart J., 2024; 45 (24): 2109–2111. doi: 10.1093/ eurheartj/ehae058

4. Heusch G. Myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection in perspective. Nat. Rev. Cardiol., 2020; 17: 773–789. doi: 10.1038/s41569-0200403-y

5. Hausenloy D.J., Garcia-Dorado D., Botker H.E., Davidson S.M., Downey J., Engel F.B., Jennings R., Lecour S., Leor J., Madonna R., Ovize M., Perrino C., Prunier F., Schulz R., Sluijter J.P.G., van Laake L.W., Vinten-Johansen J., Yellon D.M., Ytrehus K., Heusch G., Ferdinandy P. Novel targets and future strategies for acute cardioprotection: Position Paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovasc. Res., 2017; 113: 564–585. doi: 10.1093/cvr/cvx049

6. Vilahur G., Gutierrez M., Casani L., Varela L., Capdevila A., Pons-Llado G., Carreras F., Carlsson L., Hidalgo A., Badimon L. Protective effects of ticagrelor on myocardial injury after infarction. Circulation, 2016; 134: 1708–1719. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024014

7. Mendieta G., Ben-Aicha S., Gutierrez M., Casani L., Arzanauskaite M., Carreras F., Sabate M., Badimon L., Vilahur G. Intravenous statin administration during myocardial infarction compared with oral postinfarct administration. J. Am. Coll. Cardiol., 2020; 75: 1386– 1402. doi: 10.1016/j. jacc.2020.01.042

8. Clemente-Moragon A., Gomez M., Villena-Gutierrez R., Lalama D.V., Garcia-Prieto J., Martinez F., Sánchez-Cabo F., Fuster V., Oliver E., Ibáñez B. Metoprolol exerts a non-class effect against ischaemia-reperfusion injury by abrogating exacerbated inflammation. Eur. Heart J., 2020; 41: 4425–4440. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa733

9. Pfeffer M.A., Claggett B., Lewis E.F., Granger C.B., Køber L., Maggioni A.P., Mann D.L., McMurray J.J.V., Rouleau J.L., Solomon S.D., Steg P.G., Berwanger O., Cikes M., de Pasquale C.G., East C., Fernandez A., Jering K., Landmesser U., Mehran R., Merkely B., Vaghaiwalla Mody F., Petrie M.C., Petrov I., Schou M., Senni M., Sim D., van der Meer P., Lefkowitz M.,

10. Zhou Y., Gong J., Braunwald E.; PARADISE-MI Investigators and Committees. Angiotensin Receptorneprilysin inhibition in acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 2021; 385 (20): 1845–1855. doi: 10.1056/NEJMoa2104508

11. James S., Erlinge D., Storey R.F., McGuire D.K., de Belder M., Eriksson N., Andersen K., Austin D., Arefalk G., Carrick D., Hofmann R., Hoole S.P., Jones D.A., Lee K., Tygesen H., Johansson P.A., Langkilde A.M., Ridderstrеle W., Parvaresh Rizi E., Deanfield J., Oldgren J. Dapagliflozin in myocardial infarction without diabetes or heart failure. NEJM Evid., 2024; 3 (2): EVIDoa2300286. doi: 10.1056/ EVIDoa2300286

12. Tardif J.C., Kouz S., Waters D.D., Bertrand O.F., Diaz R., Maggioni A.P., Pinto F.J., Ibrahim R., Gamra H., Kiwan G.S., Berry C., Lуpez-Sendón J., Ostadal P., Koenig W., Angoulvant D., Grégoire J.C., Lavoie M.A., Dubé M.P., Rhainds D., Provencher M., Blondeau L., Orfanos A., L’Allier P.L., Guertin M.C., Roubille F. Efficacy and safety of lowdose colchicine after myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 2019; 381 (26): 2497–2505. doi: 10.1056/ NEJMoa1912388

13. Khullar D., Gupta A.K., Singh K. Finerenone: will it be a game-changer? Card. Fail. Rev., 2024; 10: e19. doi: 10.15420/cfr.2024.11

14. Davidson S.M., Ferdinandy P., Andreadou I., Bøtker H.E., Heusch G., Ibáñez B., Ovize M., Schulz R., Yellon D.M., Hausenloy D.J., Garcia-Dorado D.; CARDIOPROTECTION COST Action (CA16225). Multitarget strategies to reduce myocardial ischemia/ reperfusion injury: JACC review topic of the week. J. Am. Coll. Cardiol., 2019; 73 (1): 89–99. doi: 10.1016/j.jacc.2018.09.086

15. Welt F., Batchelor W., Spears J.R., Penna C., Pagliaro P., Ibanez B., Drakos S.G., Dangas G., Kapur N.K. Reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction: JACC scientific statement. J. Am. Coll. Cardiol., 2024; 83 (22): 2196–2213. doi: 10.1016/j.jacc.2024.02.056

16. Астраханцева И.Д., Воробьев А.С., Николаев К.Ю., Урванцева И.А. Оценка клинической эффективности кардиопротекторной терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда. Неотлож. мед. помощь, 2021; 10 (3): 493–503. doi: 10.23934/2223-9022-2021-10-3-493-503

17. Воробьев А.С., Лифшиц Г.И., Зеленская Е.М., Николаев К.Ю. Ассоциации вариантов rs2305948 гена VEGFR2 с наступлением сердечно-сосудистых событий при 9-летнем наблюдении у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Атеросклероз, 2024; 20 (2): 92–99. doi: 10.52727/2078-256X-202420-2-92-99

18. Воробьев А.С., Лифшиц Г.И., Зеленская Е.М., Батуева К.Ю., Коваленко Л.В., Урванцева И.А., Донников М.Ю., Попцова М.С., Збировская Е.П., Николаев К.Ю. Исследование эффективности ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов при инфаркте миокарда у лиц с носительством различных генотипов CYP2C19, проживающих в северном регионе России. Рос. кардиол. журн., 2024; 29 (10): 5904. doi: 10.15829/1560-4071-20245904

19. Kirdeev A., Burkin K., Vorobev A., Zbirovskaya E., Lifshits G., Nikolaev K., Zelenskaya E., Donnikov M., Kovalenko L., Urvantseva I., Poptsova M. Machine learning models for predicting risks of MACEs for myocardial infarction patients with different VEGFR2 genotypes. Front. Med. (Lausanne), 2024; 11: 1452239. doi: 10.3389/fmed.2024.1452239

20. Wang L., Ge H., Peng L., Wang B. A meta-analysis of the relationship between VEGFR2 polymorphisms and atherosclerotic cardiovascular diseases. Clin. Cardiol., 2019; 42 (10): 860–865. doi: 10.1002/clc.23233

21. Meier P., Hemingway H., Lansky A.J., Knapp G., Pitt B., Seiler C. The impact of the coronary collateral circulation on mortality: a meta-analysis. Eur. Heart. J., 2012; 33 (5): 614–621. doi: 10.1093/ eurheartj/ehr308

22. Allahwala U.K., Nour D., Alsanjari O., Bhatia K., Nagaraja V., Khatri J.J., Cockburn J., Hildick-Smith D., Sakata Y., Ward M., Weaver J.C., Bhindi R. Prognostic implications of the rapid recruitment of coronary collaterals during ST elevation myocardial infarction (STEMI): a meta-analysis of over 14,000 patients. J. Thromb. Thrombolysis, 2021; 51 (4): 1005–1016. doi: 10.1007/s11239-020-02282-6

23. Florek K., Mendyka D., Gomułka K. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its role in the cardiovascular system. Biomedicines, 2024; 12 (5): 1055. doi: 10.3390/biomedicines12051055

24. Zhou Y., Zhu X., Cui H., Shi J., Yuan G., Shi S., Hu Y. The role of the VEGF family in coronary heart disease. Front. Cardiovasc. Med., 2021; 8: 738325. doi: 10.3389/fcvm.2021.738325

25. Медведева М.В. Ассоциации полиморфных вариантов rs2305948 и rs1870377 гена рецептора фактора роста сосудистого эндотелия 2 типа (KDR) с риском развития ишемической болезни сердца. Науч. результаты биомед. исслед., 2021; 7 (1): 32–43.

26. Воробьев А.С., Лифшиц Г.И., Урванцева И.А., Донников М.Ю., Коваленко Л.В., Зеленская Е.М., Астраханцева И.Д., Марков И.В., Николаев К.Ю. Анализ ассоциаций генотипов rs2305948 гена KDR (VEGFR2), степени коллатерального коронарного кровотока и интенсивности статинотерапии с отдаленным прогнозом у больных инфарктом миокарда. Атеросклероз, 2025; 21 (1): 49–59. doi: 10.52727/2078-256X-2025-21-1-49-59

27. Астраханцева И.Д., Урванцева И.А., Воробьев А.С., Николаев К.Ю. Патофизиологические и клинические аспекты кардиопротекции аторвастатином в высоких дозах у пациентов с острым коронарным синдромом. Атеросклероз, 2018; 14 (3): 78–83. doi: 10.15372/ATER20180312

28. Гиляревский С.Р. Тикагрелор – легенда современной кардиологии. Рос. кардиол. журн., 2024; 29 (9): 6052. doi: 10.15829/1560-4071-2024-6052

29. Triska J., Maitra N., Deshotels M.R., Haddadin F., Angiolillo D.J., Vilahur G., Jneid H., Atar D., Birnbaum Y. A comprehensive review of the pleiotropic effects of ticagrelor. Cardiovasc. Drugs Ther., 2024; 38 (4): 775–797. doi: 10.1007/s10557-022-07373-5

30. Kubisa M.J., Jezewski M.P., Gasecka A., Siller-Matula J.M., Postuła M. Ticagrelor – toward more efficient platelet inhibition and beyond. Ther. Clin. Risk. Manag., 2018; 14: 129–140. doi: 10.2147/TCRM. S152369