Атерогенные черты профиля жирных кислот мембран эритроцитов пациентов с жировой болезнью печени смешанного генеза

Цель работы – изучить особенности профиля жирных кислот мембран эритроцитов пациентов с жировой болезнью печени (ЖБП) смешанного генеза (метаболический + алкогольный) с точки зрения атерогенных изменений.

Материал и методы. Обследован 31 мужчина (возраст 50,6 ± 9,9 года) с ЖБП смешанного генеза, степень фиброза печени составляла 0-1 (FibroScan® 502 Echosens, Франция), и 28 лиц группы сравнения, сопоставимых по возрасту. Исследование состава жирных кислот (ЖК) мембран эритроцитов проведено с помощью газовой хроматографии/масс-спектрометрии – системы на основе трех квадруполей Agilent 7000B (США).

Результаты. У пациентов с ЖБП смешанного генеза по сравнению со здоровыми лицами зарегистрирован более высокий уровень пальмитолеиновой (p = 0,03), пентадекановой (p = 0,05) ЖК, отношение содержания омега-6 и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) (p = 0,03) и, напротив, более низкий – докозагексаеновой (p = 0,0002), суммарно эйкозапентаеновой и докозагексаеновой ЖК (p = 0,0007), всех омега-3 ПНЖК (p = 0,001) в мембранах эритроцитов. Отмечена тенденция к снижению содержания омега-3 эйкозапентаеновой ЖК и к повышению соотношения НЖК/ПНЖК при ЖБП смешанного генеза в отличие от лиц группы сравнения. Уровень отдельных ЖК обеспечил высокую диагностическую точность при дифференцировании пациентов с ЖБП смешанного генеза от здоровых лиц: пальмитолеиновой (9-С16:1) (площадь под ROC-кривой (AUC) 0,702, чувствительность 66,7 %, специфичность 69,6 %), докозагексаеновой (С22:6n-3) (AUC 0,795, чувствительность 77,3 %, специфичность 78,3 %), а также суммарно эйкозапентаеновой и докозегексаеновой (C20:5n-3 + С22:6n-3) (AUC 0,777, чувствительность 70,1 %, специфичность 82,6 %).

Заключение. Выявленные особенности профиля ЖК мембран эритроцитов при ЖБП смешанного генеза – повышение содержание насыщенных, мононенасыщенных, омега-6 ПНЖК и снижение концентрации омега-3 ПНЖК – являются атерогенными. Продолжение исследований с точки зрения использования жирных кислот в качестве биомаркеров данной патологии и мишеней для терапевтических воздействий следует считать перспективным.

1. Pimpin L., Cortez-Pinto H., Negro F., Corbould E., Lazarus J.V., Webber L., Sheron N.; EASL HEPAHEALTH Steering Committee. Burden of liver disease in Europe: Epidemiology and analysis of risk factors to identify prevention policies. J. Hepatol., 2018; 69 (3): 718–735. doi: 10.1016/j.jhep.2018.05.011

2. Sarin S.K., Kumar M., Eslam M., George J., Al Mahtab M., Akbar S.M.F., Jia J., Tian Q., Aggarwal R., Muljono D.H., Omata M., Ooka Y., Han K.H., Lee H.W., Jafri W., Butt A.S., Chong C.H., Lim S.G., Pwu R.F., Chen D.S. Liver diseases in the Asia-Pacific region: a Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission. The Lancet. Gastroenterology & hepatology, 2020; 5 (2): 167–228. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30342-5

3. Estes C., Razavi H., Loomba R., Younossi Z., Sanyal A.J. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology (Baltimore, Md.), 2018; 67 (1): 123–133. https://doi.org/10.1002/hep.29466

4. Huang D.Q., Mathurin P., Cortez-Pinto H., Loomba R. Global epidemiology of alcohol-associated cirrhosis and HCC: trends, projections and risk factors. Nature Rev. Gastroenterology & Hepatology, 2023; 20 (1): 37–49. https://doi.org/10.1038/s41575-02200688-6

5. Rehm J., Samokhvalov A.V., Shield K.D. Global burden of alcoholic liver diseases. J. Hepatol., 2013; 59 (1): 160–168. doi: 10.1016/j.jhep.2013.03.007

6. Balmer M.L., Dufour J.F. Nicht-alkoholische Steatohepatitis – von NAFLD zu MAFLD [Non-alcoholic steatohepatitis – from NAFLD to MAFLD]. Ther. Umsch., 2011; 68 (4): 183–188. German. doi: 10.1024/0040-5930/a000148

7. Toh J.Z.K., Pan X.H., Tay P.W.L., Ng C.H., Yong J.N., Xiao J., Koh J.H., Tan E.Y., Tan E.X.X., Dan Y.Y., Loh P.H., Foo R., Chew N.W.S., Sanyal A.J., Muthiah M.D., Siddiqui M.S. A MetaAnalysis on the Global Prevalence, Risk factors and Screening of Coronary Heart Disease in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2022; 20 (11): 2462–2473. e10. doi: 10.1016/j.cgh.2021.09.021.

8. Sung K.C., Ryu S., Lee J.Y., Lee S.H., Cheong E.S., Wild S.H., Byrne C.D. Fatty Liver, Insulin Resistance, and Obesity: Relationships With Increase in Coronary Artery Calcium Over Time. Clin. Cardiol., 2016; 39 (6): 321–328. https://doi.org/10.1002/clc.22529

9. Jacobs K., Brouha S., Bettencourt R., Barrett-Connor E., Sirlin C., Loomba R. Association of Nonalcoholic Fatty Liver Disease With Visceral Adiposity but Not Coronary Artery Calcification in the Elderly. Clinical Gastroenterology and Hepatology : the Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association. 2016; 14 (9): 1337–1344.e3. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2016.01.010

10. Fracanzani A.L., Tiraboschi S., Pisano G., Consonni D., Baragetti A., Bertelli C., Norata D., Valenti L., Grigore L., Porzio M., Catapano A., Fargion S. Progression of carotid vascular damage and cardiovascular events in non-alcoholic fatty liver disease patients compared to the general population during 10 years of follow-up. Atherosclerosis, 2016; 246: 208–213. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.016

11. Xu X., Lu L., Dong Q., Li X., Zhang N., Xin Y., Xuan S. Research advances in the relationship between nonalcoholic fatty liver disease and atherosclerosis. Lipids in Health and Disease, 2015; 14: 158. https://doi.org/10.1186/s12944-015-0141-z

12. Vilar C.P., Cotrim H.P., Florentino G.S., Barreto C.P., Florentino A.V., Bragagnoli G., Schwingel P.A. Association between nonalcoholic fatty liver disease and coronary artery disease. Revista da Associacao Medica Brasileira (1992), 2013; 59 (3): 290–297. https://doi.org/10.1016/j.ramb.2012.11.006

13. Yu J., Marsh S., Hu J., Feng W., Wu C. The Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Interplay between Diet, Gut Microbiota, and Genetic Background. Gastroenterol. Res. Pract, 2016; 2016: 2862173. doi: 10.1155/2016/2862173

14. Pafili K., Roden M. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) from pathogenesis to treatment concepts in humans. Mol. Metab., 2021; 50: 101122. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101122

15. Атеросклероз и дислипидемии. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. 2020; 1 (38): 7–42. doi: 10.34687/2219-8202.JAD.2020.01.0002

16. Kotlyarov S., Kotlyarova A. Involvement of Fatty Acids and Their Metabolites in the Development of Inflammation in Atherosclerosis. Int. J. Mol. Sci., 2022; 23 (3): 1308. doi: 10.3390/ijms23031308

17. Ravnskov U. The questionable role of saturated and polyunsaturated fatty acids in cardiovascular disease. J. Clin. Epidemiol., 1998; 51 (6): 443–460. doi: 10.1016/s0895-4356(98)00018-3

18. Maki K.C., Dicklin M.R., Kirkpatrick C.F. Saturated fats and cardiovascular health: Current evidence and controversies. J. Clin. Lipidol., 2021; 15 (6): 765–772. doi: 10.1016/j.jacl.2021.09.049

19. Yagi S., Fukuda D., Aihara K.I., Akaike M., Shimabukuro M., Sata M. n-3 Polyunsaturated Fatty Acids: Promising Nutrients for Preventing Cardiovascular Disease. J. Atheroscler. Thromb., 2017; 24 (10): 999– 1010. doi: 10.5551/jat.RV17013

20. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. 5-е изд., перераб. и доп. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2018. 984 с.

21. Odriozola A., Santos-Laso A., Del Barrio M., Cabezas J., Iruzubieta P., Arias-Loste M.T., Rivas C., Duque J.C.R., Antón Á., Fábrega E., Crespo J. Fatty Liver Disease, Metabolism and Alcohol Interplay: A Comprehensive Review. Int. J. Mol. Sci., 2023; 24 (9): 7791. doi: 10.3390/ijms24097791

22. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). Кардиоваскуляр. терапия и профилактика, 2009: 6 (2).

23. Khang A.R., Lee H.W., Yi D., Kang Y.H., Son S.M. The fatty liver index, a simple and useful predictor of metabolic syndrome: analysis of the Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2010-2011. Diabetes Metab. Syndr. Obes., 2019; 12: 181–190. doi: 10.2147/DMSO.S189544

24. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Тихонов И.Н., Широкова Е.Н., Буеверов А.О., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О., Цуканов В.В., Маммаев С.Н., Маев И.В., Пальгова Л.К. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2016; 26 (2): 24–42. https://doi.org/10.22416/1382-43762016-26-2-24-42

25. Arab L., Akbar J. Biomarkers and the measurement of fatty acids. Public. Health. Nutr., 2002; 5 (6A): 865–871. doi: 10.1079/phn2002391

26. Кручинина М.В., Кручинин В.Н., Прудникова Я.И., Громов А.А., Шашков М.В., Соколова А.С. Исследование уровня жирных кислот мембран эритроцитов и сыворотки крови у пациентов с колоректальным раком г. Новосибирска. Успехи молекулярной онкологии, 2018; 5 (2): 50–61. doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-50-61

27. Breiman L. Random Forests. Machine Learning., 2001; 45: 5–32. https://doi.org/10.1023/A:1010933404324.

28. Brunt E.M., Wong V.W., Nobili V., Day C.P., Sookoian S., Maher J.J., Bugianesi E., Sirlin C.B., Neuschwander-Tetri B.A., Rinella M.E. Nonalcoholic fatty liver disease. Nature reviews. Disease Primers, 2015; 1: 15080. https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.80

29. Mitsuyoshi H., Yasui K., Harano Y., Endo M., Tsuji K., Minami M., Itoh Y., Okanoue T., Yoshikawa T. Analysis of hepatic genes involved in the metabolism of fatty acids and iron in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatol. Res.: the Official Journal of the Japan Society of Hepatology, 2009; 39 (4): 366–373. https://doi.org/10.1111/j.1872-034X.2008.00464.x

30. He J., Lee J.H., Febbraio M., Xie W. The emerging roles of fatty acid translocase/CD36 and the aryl hydrocarbon receptor in fatty liver disease. Experimental Biol. and Med. (Maywood, N.J.), 2011; 236 (10): 1116–1121. https://doi.org/10.1258/ebm.2011.011128

31. Koliaki C., Szendroedi J., Kaul K., Jelenik T., Nowotny P., Jankowiak F., Herder C., Carstensen M., Krausch M., Knoefel W.T., Schlensak M., Roden M. Adaptation of hepatic mitochondrial function in humans with non-alcoholic fatty liver is lost in steatohepatitis. Cell Metabolism, 2015; 21 (5): 739–746. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.04.004

32. Johnson E.S., Lindblom K.R., Robeson A., Stevens R.D., Ilkayeva O.R., Newgard C.B., Kornbluth S.,Andersen J.L. Metabolomic profiling reveals a role for caspase-2 in lipoapoptosis. The J. Biol. Chem., 2013; 288 (20): 14463–14475. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.437210

33. Stienstra R., Saudale F., Duval C., Keshtkar S., Groener J. E., van Rooijen N., Staels B., Kersten S., Müller M. Kupffer cells promote hepatic steatosis via interleukin-1beta-dependent suppression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha activity. Hepatology (Baltimore, Md.), 2010; 51 (2): 511–522. https://doi.org/10.1002/hep.23337

34. Huby T., Gautier E.L. Immune cell-mediated features of non-alcoholic steatohepatitis. Nature reviews. Immunology, 2022; 22 (7): 429–443. https://doi.org/10.1038/s41577-021-00639-3

35. Miura K., Yang L., van Rooijen N., Brenner D.A., Ohnishi H., Seki E. Toll-like receptor 2 and palmitic acid cooperatively contribute to the development of nonalcoholic steatohepatitis through inflammasome activation in mice. Hepatology (Baltimore, Md.), 2013; 57 (2): 577–589. https://doi.org/10.1002/hep.26081

36. Snodgrass R.G., Huang S., Choi I.W., Rutledge J.C., Hwang D.H. Inflammasome-mediated secretion of IL-1β in human monocytes through TLR2 activation; modulation by dietary fatty acids. J. Immunol (Baltimore, Md.: 1950), 2013; 191 (8): 4337–4347. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1300298

37. Kim S.Y., Jeong J.M., Kim S.J., Seo W., Kim M.H., Choi W.M., Yoo W., Lee J.H., Shim Y.R., Yi H.S., Lee Y.S., Eun H.S., Lee B.S., Chun K., Kang S.J., Kim S.C., Gao B., Kunos G., Kim H.M., Jeong W.I. Pro-inflammatory hepatic macrophages generate ROS through NADPH oxidase 2 via endocytosis of monomeric TLR4-MD2 complex. Nat. Communicat., 2017; 8 (1): 2247. https://doi.org/10.1038/s41467-017-02325-2

38. Puri P., Baillie R.A., Wiest M.M., Mirshahi F., Choudhury J., Cheung O., Sargeant C., Contos M.J., Sanyal A.J. A lipidomic analysis of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2007; 46 (4): 1081–1090. doi: 10.1002/hep.21763

39. Yamada K., Mizukoshi E., Sunagozaka H., Arai K., Yamashita T., Takeshita Y., Misu H., Takamura T., Kitamura S., Zen Y., Nakanuma Y., Honda M., Kaneko S. Characteristics of hepatic fatty acid compositions in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int., 2015; 35 (2): 582–590. doi: 10.1111/liv.12685

40. Puri P., Wiest M.M., Cheung O., Mirshahi F., Sargeant C., Min H.K., Contos M.J., Sterling R.K., Fuchs M., Zhou H., Watkins S.M., Sanyal A.J. The plasma lipidomic signature of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2009; 50 (6): 1827–1838. doi: 10.1002/hep.23229

41. Guo R., Chen L., Zhu J., Li J., Ding Q., Chang K., Han Q., Li S. Monounsaturated fatty acid-enriched olive oil exacerbates chronic alcohol-induced hepatic steatosis and liver injury in C57BL/6J mice. Food Funct., 2023; 14 (3): 1573–1583. doi: 10.1039/d2fo03323b.

42. Yoo W., Gjuka D., Stevenson H.L., Song X., Shen H., Yoo S.Y., Wang J., Fallon M., Ioannou G.N., Harrison S.A., Beretta L. Fatty acids in non-alcoholic steatohepatitis: Focus on pentadecanoic acid. PLoS One, 2017; 12 (12): e0189965. doi: 10.1371/journal.pone.0189965

43. Zhou Y., Orešič M., Leivonen M., Gopalacharyulu P., Hyysalo J., Arola J., Verrijken A., Francque S., van Gaal L., Hyötyläinen T., Yki-Järvinen H. Noninvasive Detection of Nonalcoholic Steatohepatitis Using Clinical Markers and Circulating Levels of Lipids and Metabolites. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2016; 14 (10): 1463–1472. e6. doi: 10.1016/j.cgh.2016.05.046

44. Wang M., Zhang X., Ma L.J., Feng R.B., Yan C., Su H., He C., Kang J.X., Liu B., Wan J.B. Omega-3 polyunsaturated fatty acids ameliorate ethanol-induced adipose hyperlipolysis: A mechanism for hepatoprotective effect against alcoholic liver disease. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis. Dis., 2017; 1863 (12): 3190– 3201. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.08.026

45. Warner D.R., Liu H., Miller M.E., Ramsden C.E., Gao B., Feldstein A.E., Schuster S., McClain C.J., Kirpich I.A. Dietary Linoleic Acid and Its Oxidized Metabolites Exacerbate Liver Injury Caused by Ethanol via Induction of Hepatic Proinflammatory Response in Mice. Am. J. Pathol., 2017; 187 (10): 2232–2245. doi: 10.1016/j.ajpath.2017.06.008

46. Zhang W., Zhong W., Sun Q., Sun X., Zhou Z. Hepatic overproduction of 13-HODE due to ALOX15 upregulation contributes to alcohol-induced liver injury in mice. Sci. Rep., 2017; 7 (1): 8976. doi: 10.1038/s41598-017-02759-0

47. Chei C.L., Yamagishi K., Kitamura A., Kiyama M., Sankai T., Okada T., Imano H., Ohira T., Cui R., Umesawa M., Muraki I., Tanigawa T., Sato S., Iso H. CIRCS Investigators. Serum Fatty Acid and Risk of Coronary Artery Disease – Circulatory Risk in Communities Study (CIRCS). Circ. J., 2018; 82 (12): 3013–3020. doi: 10.1253/circj.CJ-18-0240

48. Ragino Y.I., Shramko V.S., Stakhneva E.M., Chernyak E.I., Morozov S.V., Shakhtshneider E.V., Polonskaya Y.V., Shcherbakova L.V., Chernyavskiy A.M. Changes in the blood fatty-acid profile associated with oxidative-antioxidant disturbances in coronary atherosclerosis. J. Med. Biochem., 2020; 39 (1): 46–53. doi: 10.2478/jomb-2019-0010

49. Kritchevsky D., Tepper S.A., Czarnecki S.K., Sundram K. Red palm oil in experimental atherosclerosis. Asia Pac. J. Clin. Nutr., 2002; 11 Suppl 7: S433-S437. doi: 10.1046/j.1440-6047.11.s.7.5.x

50. Shramko V.S., Polonskaya Y.V., Kashtanova E.V., Stakhneva E.M., Ragino Y.I. The Short Overview on the Relevance of Fatty Acids for Human Cardiovascular Disorders. Biomolecules, 2020; 10 (8): 1127. doi: 10.3390/biom10081127

51. Ebbesson S.O., Voruganti V.S., Higgins P.B., Fabsitz R.R., Ebbesson L.O., Laston S., Harris W.S., Kennish J., Umans B.D., Wang H., Devereux R.B., Okin P.M., Weissman N.J., MacCluer J.W., Umans J.G., Howard B.V. Fatty acids linked to cardiovascular mortality are associated with risk factors. Int. J. Circumpolar. Health, 2015; 74: 28055. doi: 10.3402/ijch.v74.28055

52. Ding C., Wang L., Yao Y., Li C. Mechanism of the initial oxidation of monounsaturated fatty acids. Food Chem., 2022; 392: 133298. doi: 10.1016/j.foodchem.2022.133298

53. Schwingshackl L., Hoffmann G. Monounsaturated Fatty Acids and Risk of Cardiovascular Disease: Synopsis of the Evidence Available from Systematic Reviews and Meta-Analyses. Nutrients, 2012; 4 (12): 1989– 2007. https://doi.org/10.3390/nu4121989

54. Kotlyarov S., Kotlyarova A. Clinical significance of polyunsaturated fatty acids in the prevention of cardiovascular diseases. Front Nutr., 2022; 9: 998291. doi: 10.3389/fnut.2022.998291

55. Bäck M. Omega-3 fatty acids in atherosclerosis and coronary artery disease. Future Sci. OA., 2017; 3 (4): FSO236. doi: 10.4155/fsoa-2017-0067

56. Krupa-Kotara K., Grajek M., Wypych-Ślusarska A., Martynus-Depta S., Oleksiuk K., Głogowska-Ligus J., Szczepańska E., Słowiński J. Properties of Polyunsaturated Fatty Acids in Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Diseases in the View of Patients (Silesia, Poland). Nursing Reports, 2022; 12 (4): 980–992. https://doi.org/10.3390/nursrep12040094

57. Simonetto M., Infante M., Sacco R.L., Rundek T., Della-Morte D. A Novel Anti-Inflammatory Role of Omega-3 PUFAs in Prevention and Treatment of Atherosclerosis and Vascular Cognitive Impairment and Dementia. Nutrients, 2019; 11 (10): 2279. doi: 10.3390/nu11102279.

58. Zehr K.R., Walker M.K. Omega-3 polyunsaturated fatty acids improve endothelial function in humans at risk for atherosclerosis: A review. Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2018; 134: 131–140. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2017.07.005

59. Chang C.L., Deckelbaum R.J. Omega-3 fatty acids: mechanisms underlying ‘protective effects’ in atherosclerosis. Curr. Opin. Lipidol., 2013; 24 (4): 345–350. doi: 10.1097/MOL.0b013e3283616364

60. Lee M.W., Park J.K., Hong J.W., Kim K.J., Shin D.Y., Ahn C.W., Song Y.D., Cho H.K., Park S.W., Lee E.J. Beneficial Effects of Omega-3 Fatty Acids on Low Density Lipoprotein Particle Size in Patients with Type 2 Diabetes Already under Statin Therapy. Diabetes Metab. J., 2013; 37 (3): 207–211. doi: 10.4093/dmj.2013.37.3.207

61. John Chapman M., Preston Mason R. Cholesterol crystals and atherosclerotic plaque instability: Therapeutic potential of eicosapentaenoic acid. Pharmacol. Ther., 2022; 240: 108237. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108237

62. Gao Z., Zhang D., Yan X., Shi H., Xian X. Effects of Polyunsaturated Fatty Acids on Coronary Atherosclerosis and Inflammation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Cardiovasc. Med., 2022; 9: 904250. doi: 10.3389/fcvm.2022.904250

63. Amano T., Matsubara T., Uetani T., Kato M., Kato B., Yoshida T., Harada K., Kumagai S., Kunimura A., Shinbo Y., Kitagawa K., Ishii H., Murohara T. Impact of omega-3 polyunsaturated fatty acids on coronary plaque instability: an integrated backscatter intravascular ultrasound study. Atherosclerosis, 2011; 218 (1): 110–116. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.05.030

64. Pertiwi K., Küpers L.K., de Goede J., Zock P.L., Kromhout D., Geleijnse J.M. Dietary and Circulating Long-Chain Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Mortality Risk After Myocardial Infarction: A Long-Term Follow-Up of the Alpha Omega Cohort. J. Am. Heart Assoc., 2021; 10 (23): e022617. doi: 10.1161/JAHA.121.022617

65. Mariamenatu A.H., Abdu E.M. Overconsumption of Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acids (PUFAs) versus Deficiency of Omega-3 PUFAs in Modern-Day Diets: The Disturbing Factor for Their “Balanced Antagonistic Metabolic Functions” in the Human Body. J. Lipids., 2021; 2021: 8848161. doi: 10.1155/2021/8848161.

66. Poreba M., Rostoff P., Siniarski A., Mostowik M., Golebiowska-Wiatrak R., Nessler J., Undas A., Gajos G. Relationship between polyunsaturated fatty acid composition in serum phospholipids, systemic lowgrade inflammation, and glycemic control in patients with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease. Cardiovasc. Diabetol., 2018; 17 (1): 29. doi: 10.1186/s12933-018-0672-5

67. Piper K., Garelnabi M. Eicosanoids: Atherosclerosis and cardiometabolic health. J. Clin. Transl. Endocrinol., 2020; 19: 100216. doi: 10.1016/j.jcte.2020.100216

68. Khandelwal S., Kelly L., Malik R., Prabhakaran D., Reddy S. Impact of omega-6 fatty acids on cardiovascular outcomes: A review. J. Preventive Cardiol., 2013; 2 (3): 325–336. PMID: 24955333; PMCID: PMC4062196.