Профиль жирных кислот мембран эритроцитов, сыворотки крови пациентов со стеатозом и стеатогепатитом при жировой болезни печени различного генеза

Цель исследования – изучить возможности использования жирных кислот (ЖК) мембран эритроцитов и сыворотки крови для дифференцирования стеатоза и стеатогепатита у пациентов с жировой болезнью печени (ЖБП) различного генеза. Материал и методы. Обследованы 84 мужчины с ЖБП различного генеза (алкогольный, неалкогольный, смешанный, т.е. алкогольный + метаболический), средний возраст 48,4 ± 13,9 года, степень фиброза 0-1 (FibroScan® 502 Echosens, Франция). С помощью сывороточных тестов NashTest, AshTest в составе FibroMax, ActiTest в составе FibroTest (BioPredictive, Франция) у 44 пациентов установлена минимальная некровоспалительная активность в ткани печени (стеатоз), у 40 – выраженная (рассматривали как стеатогепатит). Исследование ЖК состава мембран эритроцитов, сыворотки крови проведено с помощью газовой хроматографии/масс-спектрометрии – системы на основе трех квадруполей Agilent 7000B (США). Результаты. Установлены ЖК мембран эритроцитов, значимые для дифференцирования стеатогепатита и стеатоза у пациентов с ЖБП различного генеза: уровень докозатетраеновой С22:4n-6 (p = 0,0001), арахиновой С20:0 (p = 0,034) оказались значимо выше, а содержание пентадекановой С15:0 (p = 0,0006), 7-пальмитоолеиновой С16:1;7 (p = 0,0093), миристиновой С14:0 (p = 0,025), эйкозапентаеновой С20:5n-3 (p = 0,032), гексадекадиеновой С16:2 n-6 (p = 0,042) – ниже при стеатогепатите, чем у пациентов со стеатозом печени. Наибольшим потенциалом в различении степени не- кровоспалительной активности в печени обладала пентадекановая кислота С15:0 – AUC 0,736 (95 % ДИ 0,63–0,843), чувствительность 68,3%, специфичность 75,9 %. Созданная диагностическая панель из комбинации ЖК мембран эритроцитов (С15:0, С14:0, С16:1;7) показала наибольшую чувствительность – 76,5 % при невысокой специфичности 67,1 %. Заключение. Выявленные особенности профиля жирных кислот мембран эритроцитов, сыворотки крови следует рассматривать как перспективные биомаркеры для выявления стеатогепатита с точки зрения дальнейших исследований в данном направлении.

1. Rinella M.E., Lazarus J.V., Ratziu V., Francque S.M., Sanyal A.J., Kanwal F., Romero D., Abdelmalek M.F., Anstee Q.M., Arab J.P., Arrese M., Bataller R., Beuers U., Boursier J., Bugianesi E., Byrne C.D., Castro Narro G.E., Chowdhury A., Cortez-Pinto H., Cryer D.R., Cusi K., El-Kassas M., Klein S., Eskridge W., Fan J., Gawrieh S., Guy C.D., Harrison S.A., Kim S.U., Koot B.G., Korenjak M., Kowdley K.V., Lacaille F., Loomba R., Mitchell-Thain R., Morgan T.R., Powell E.E., Roden M., RomeroGуmez M., Silva M., Singh S.P., Sookoian S.C., Spearman C.W., Tiniakos D., Valenti L., Vos M.B., Wong V.W., Xanthakos S., Yilmaz Y., Younossi Z., Hobbs A., Villota-Rivas M., Newsome P.N.; NAFLD Nomenclature consensus group. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology, 2023; 78 (6): 1966–1986. doi: 10.1097/HEP.0000000000000520

2. Райхельсон К.Л., Маевская М.В., Жаркова М.С., Гречишникова В.Р., Оковитый С.В., Деева Т.А., Марченко Н.В., Прашнова М.К., Ивашкин В.Т. Жировая болезнь печени: новая номенклатура и ее адаптация в Российской Федерации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2024; 34 (2): 35–44. doi: 10.22416/1382-4376-2024-961

3. Loomba R., Friedman S.L., Shulman G.I. Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease. Cell, 2021; 184 (10): 2537–2564. doi: 10.1016/j.cell.2021.04.015

4. Elsaid M.I., Bridges J.F.P., Li N., Rustgi V.K. Metabolic syndrome severity predicts mortality in nonalcoholic fatty liver disease. Gastro. Hep. Adv., 2022; 1 (3): 445–456. doi: 10.1016/j.gastha.2022.02.002

5. Hliwa A., Ramos-Molina B., Laski D., Mika A., Sledzinski T. The role of fatty acids in non-alcoholic fatty liver disease progression: an update. Int. J. Mol. Sci., 2021; 22 (13): 6900. doi: 10.3390/ijms22136900

6. Shroff H., VanWagner L.B. Cardiovascular disease in nonalcoholic steatohepatitis: screening and management. Curr. Hepatol. Rep., 2020; 19 (3): 315– 326. doi: 10.1007/s11901-020-00530-0

7. Dharmalingam M., Yamasandhi P.G. Nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus. Indian J. Endocrinol. Metab., 2018; 22 (3): 421–428. doi: 10.4103/ijem.IJEM_585_17

8. Tapper E.B., Fleming C., Rendon A., Fernandes J., Johansen P., Augusto M., Nair S. The burden of nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review of epidemiology studies. Gastro. Hep. Adv., 2022; 1 (6): 1049–1087. doi: 10.1016/j.gastha.2022.06.016

9. Galatou E., Mourelatou E., Hatziantoniou S., Vizirianakis I.S. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and atherosclerosis: explaining their pathophysiology, association and the role of incretin-based drugs. Antioxidants (Basel), 2022; 11 (6): 1060. doi: 10.3390/antiox11061060

10. Dağ H., İncirkuş F., Dikker O. Atherogenic Index of Plasma (AIP) and its association with fatty liver in obese adolescents. Children (Basel), 2023; 10 (4): 641. doi: 10.3390/children10040641

11. Avanaki F.A., Esteghamati A. Atherogenic index of plasma is an independent predictor of metabolic-associated fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Eur. J. Med. Res., 2022; 27 (1): 112. doi: 10.1186/s40001-022-00731-x

12. Liu J., Zhou L., An Y., Wang Y., Wang G. The atherogenic index of plasma: A novel factor more closely related to non-alcoholic fatty liver disease than other lipid parameters in adults. Front. Nutr., 2022; 9: 954219. doi: 10.3389/fnut.2022.954219

13. Balta S. Atherosclerosis and non-alcoholic fatty liver disease. Angiology, 2022; 73 (8): 701–711. doi: 10.1177/00033197221091317

14. Wei S., Wang L., Evans P.C., Xu S. NAFLD and NASH: etiology, targets and emerging therapies. Drug Discov. Today, 2024; 29 (3): 103910. doi: 10.1016/j.drudis.2024.103910

15. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis – 2021 update. J. Hepatol., 2021; 75 (3): 659–689. doi: 10.1016/j.jhep.2021.05.025

16. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Charlton M., Cusi K., Rinella M., Harrison S.A., Brunt E.M., Sanyal A.J. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2018; 67 (1): 328–357. doi: 10.1002/hep.29367

17. Chen Z., Ma Y., Cai J., Sun M., Zeng L., Wu F., Zhang Y., Hu M. Serum biomarkers for liver fibrosis. Clin. Chim. Acta, 2022; 537: 16–25. doi: 10.1016/j.cca.2022.09.022

18. Long M.T., Gandhi S., Loomba R. Advances in non-invasive biomarkers for the diagnosis and monitoring of non-alcoholic fatty liver disease. Metabolism, 2020; 111: 154259. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154259

19. Wong V.W.S., Adams L.A., de Lédinghen V., Wong G.L.H., Sookoian S. Noninvasive biomarkers in NAFLD and NASH – current progress and future promise. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2018; 15: 461–478. doi: 10.1038/s41575-018-0014-9

20. Yuan L., Terrrault N.A. PNPLA3 and nonalcoholic fatty liver disease: towards personalized medicine for fatty liver. Hepatobiliary Surg. Nutr., 2020; 9 (3): 353–356. doi: 10.21037/hbsn.2019.10.35

21. Ferraioli G., Monteiro L.B.S. Ultrasound-based techniques for the diagnosis of liver steatosis. World J. Gastroenterol., 2019; 25: 6053–6062. doi: 10.3748/wjg.v25.i40.6053

22. Peng C., Stewart A.G., Woodman O.L., Ritchie R.H., Qin C.X. Non-alcoholic steatohepatitis: A review of its mechanism, models and medical treatments. Front. Pharmacol., 2020; 11: 1864. doi: 10.3389/fphar.2020.603926

23. Masarone M., Troisi J., Aglitti A., Torre P., Colucci A., Dallio M., Federico A., Balsano C., Persico M. Untargeted metabolomics as a diagnostic tool in NAFLD: Discrimination of steatosis, steatohepatitis and cirrhosis. Metabolomics, 2021; 17: 12. doi: 10.1007/s11306-020-01756-1

24. Tavares De Almeida I., Cortez-Pinto H., Fidalgo G., Rodrigues D., Camilo M.E. Plasma total and free fatty acids composition in human non-alcoholic steatohepatitis. Clin. Nutr., 2002; 21: 219–223. doi: 10.1054/clnu.2001.0529

25. Zhou Y., Orešič M., Leivonen M., Gopalacharyulu P., Hyysalo J., Arola J., Verrijken A., Francque S., Van Gaal L., Hyötyläinen T., Yki-Järvinen H. Noninvasive detection of nonalcoholic steatohepatitis using clinical markers and circulating levels of lipids and metabolites. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2016; 14 (10): 1463–1472.e6. doi: 10.1016/j.cgh.2016.05.046

26. Feng R., Luo C., Li C., Du S., Okekunle A.P., Li Y., Chen Y., Zi T., Niu Y. Free fatty acids profile among lean, overweight and obese non-alcoholic fatty liver disease patients: A case-Control study. Lipids Health Dis., 2017; 16 (1): 165. doi: 10.1186/s12944-017-0551-1

27. Puri P., Wiest M.M., Cheung O., Mirshahi F., Sargeant C., Min H.K., Contos M.J., Sterling R.K., Fuchs M., Zhou H., Watkins S.M., Sanyal A.J. The plasma lipidomic signature of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2009; 50 (6): 1827–1838. doi: 10.1002/hep.23229

28. Calder P.C. Functional roles of fatty acids and their effects on human health. JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr., 2015; 39 (1 Suppl): 18S–32S. doi: 10.1177/0148607115595980.

29. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С., Котовская Ю.В., Ткачева О.Н., Трошина Е.А., Шестакова М.В., Маев И.В., Бредер В.В., Гейвандова Н.И., Дощицин В.Л., Дудинская Е.Н., Ершова Е.В., Кодзоева Х.Б., Комшилова К.А., Корочанская Н.В., Майоров А.Ю., Мишина Е.Е., Надинская М.Ю., Никитин И.Г., Погосова Н.В., Тарзиманова А.И., Шамхалова М.Ш. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2022; 32 (4): 104– 140. doi: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140

30. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых. Клинические рекомендации. 2021–2022–2023. Режим доступа: http://disuria.ru/_ld/12/1219_kr21K-70MZ.pdf

31. Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). Доктор.Ру, 2010; 3 (54): 15–18.

32. Munteanu M., Tiniakos D., Anstee Q., Charlotte F., Marchesini G., Bugianesi E., Trauner M., Romero Gomez M., Oliveira C., Day C., Dufour J.F., Bellentani S., Ngo Y., Traussnig S., Perazzo H., Deckmyn O., Bedossa P., Ratziu V., Poynard T.; FLIP Consortium and the FibroFrance Group. Diagnostic performance of FibroTest, SteatoTest and ActiTest in patients with NAFLD using the SAF score as histological reference. Aliment. Pharmacol. Ther., 2016; 44 (8): 877–889. doi: 10.1111/apt.13770.

33. Кручинина М.В., Кручинин В.Н., Прудникова Я.И., Громов А.А., Шашков М.В., Соколова А.С. Исследование уровня жирных кислот мембран эритроцитов и сыворотки крови у пациентов с колоректальным раком г. Новосибирска. Успехи молекулярной онкологии, 2018; 5 (2): 50–61. doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-50-61

34. Breiman L. Random forests. Machine Learning, 2001; 45: 5–32. doi: 10.1023/A:1010933404324

35. Wang X., Cao Y., Fu Y., Guo G., Zhang X. Liver fatty acid composition in mice with or without nonalcoholic fatty liver disease. Lipids Health Dis., 2011; 10: 234. doi: 10.1186/1476-511X-10-234

36. Rada P., González-Rodríguez Á., García-Monzуn C., Valverde Á.M. Understanding lipotoxicity in NAFLD pathogenesis: Is CD36 a key driver? Cell Death Dis., 2020; 11: 1–15. doi: 10.1038/s41419-020-03003-w

37. Feng R., Luo C., Li C., Du S., Okekunle A.P., Li Y., Chen Y., Zi T., Niu Y. Free fatty acids profile among lean, overweight and obese non-alcoholic fatty liver disease patients: A case-Control study. Lipids Health Dis., 2017; 16 (1): 165. doi: 10.1186/s12944-017-0551-1

38. Yamada K., Mizukoshi E., Sunagozaka H., Arai K., Yamashita T., Takeshita Y., Misu H., Takamura T., Kitamura S., Zen Y., Nakanuma Y., Honda M., Kaneko S. Characteristics of hepatic fatty acid compositions in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int., 2015; 35 (2): 582–590. doi: 10.1111/liv.12685.

39. Yoo W., Gjuka D., Stevenson H.L., Song X., Shen H., Yoo S.Y., Wang J., Fallon M., Ioannou G.N., Harrison S.A., Beretta L. Fatty acids in non-alcoholic steatohepatitis: Focus on pentadecanoic acid. PLoS One, 2017; 12 (12): e0189965. doi: 10.1371/journal.pone.0189965

40. Chen J.J., Fan Y., Boehning D. Regulation of dynamic protein s-acylation. Front. Mol. Biosci., 2021; 8: 656440. doi: 10.3389/fmolb.2021.656440

41. Powell E.E. A new treatment and updated clinical practice guidelines for MASLD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2025; 22 (2): 88–89. doi: 10.1038/s41575-024-01014-y

42. Goldberg I.J., Ginsberg H.N. Ins and outs modulating hepatic triglyceride and development of nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2006; 130: 1343– 1346. doi: 10.1053/j.gastro.2006.02.040

43. Pfaffenbach K.T., Gentile C.L., Nivala A.M., Wang D., Wei Y., Pagliassotti M.J. Linking endoplasmic reticulum stress to cell death in hepatocytes: Roles of C/EBP homologous protein and chemical chaperones in palmitate-mediated cell death. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2010; 298: E1027–E1035. doi: 10.1152/ajpendo.00642.2009

44. Chiappini F., Coilly A., Kadar H., Gual P., Tran A., Desterke C., Samuel D., Duclos-Vallée J.C., Touboul D., Bertrand-Michel J., Brunelle A., Guettier C., Le Naour F. Metabolism dysregulation induces a specific lipid signature of nonalcoholic steatohepatitis in patients. Sci. Rep., 2017; 7: 46658. doi: 10.1038/srep46658

45. Herrera-Marcos L.V., Arbones-Mainar J.M., Osada J. Lipoprotein lipidomics as a frontier in non-alcoholic fatty liver disease biomarker discovery. Int. J. Mol. Sci., 2024; 25 (15): 8285. doi: 10.3390/ijms25158285

46. Syed-Abdul M.M. Lipid metabolism in metabolic-associated steatotic liver disease (MASLD). Metabolites, 2023; 14 (1): 12. doi: 10.3390/metabo14010012

47. Czumaj A., Śledziński T. Biological role of unsaturated fatty acid desaturases in health and disease. Nutrients, 2020; 12: 356. doi: 10.3390/nu12020356