Ассоциация вариантов генов АРОЕ, СЕТР и хромосомного региона 9Р21.3 с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда и острой сердечной недостаточностью

   Актуальной задачей для системы здравоохранения служит выявление слоев населения, наиболее предрасположенных к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) атеросклеротического генеза. Стратификация риска – важный компонент выбора стратегии ведения как больных ССЗ, так и лиц с факторами риска. Индивидуальный риск неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода определяется генетическими факторами в дополнение к факторам образа жизни.

   Цель работы – изучить ассоциацию вариантов генов АРОЕ, СЕТР и хромосомного региона 9p21.3 с ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда (ИМ) и острой сердечной недостаточностью (ОСН) в выборке жителей г. Новосибирска (Западная Сибирь).

   Материал и методы. Выборка: 2516 участников проекта HAPIEE (57,5 ± 0,2 года, соотношение мужчин и женщин 45 : 55). Выбор вариантов АРОЕ, СЕТР и хромосомного региона 9p21.3 был обусловлен их значимой ассоциацией с ССЗ по данным ряда исследований и метаанализов. Генотипирование rs708272, rs429358 и rs7412 проводили методом ПЦР в режиме реального времени с помощью реагентов TaqMan, генотипирование rs1333049 – с использованием коммерческого набора KASP.

   Результаты. Определена ассоциация аллеля С rs1333049 с повышенным риском развития ИБС, ИМ и ОСН в подгруппе мужчин (р = 0,008) и в общей группе (р = 0,002). В общей группе частота развития ИБС, ИМ и ОСН была статистически значимо ниже у носителей аллеля G (отношение шансов 0,748, 95 %-й доверительный интервал 0,606–0,924, р = 0,007). Мы подтвердили ассоциацию генотипа ɛ2/ɛ4 гена АРОЕ с ИБС, ИМ и ОСН в подгруппе мужчин (р = 0,007) и в общей группе (р = 0,009). В подгруппе женщин с ИБС, ИМ и ОСН был ассоциирован генотип ɛ2/ɛ2 (р < 0,0001), в то время как у носителей генотипа ɛ3/ɛ3 частота развития ИБС, ИМ и ОСН была статистически значимо ниже (отношение шансов 0,675, 95 %-й доверительный интервал 0,509–0,894, р = 0,006).

   Заключение. Показана ассоциация rs1333049 хромосомного региона 9p21.3, rs429358 и rs7412 гена APOE с риском развития ИБС, ИМ и ОСН в выборке жителей г. Новосибирска. Данные варианты могут быть рекомендованы для включения в генетический рискометр ССЗ.

1. Nielsen S.H., Mouton A.J., DeLeon-Pennell K.Y., Genovese F., Karsdal M., Lindsey M. Understanding cardiac extracellular matrix remodeling to develop biomarkers of myocardial infarction outcomes. Matrix. Biol., 2019; 75-76: 43–47. doi: 10.1016/j.matbio.2017.12.001

2. Жиров И.В., Насонова С.Н., Халилова У.А., Осмоловская Ю.Ф., Чайковская О.Я., Жирова И.А., Гимадиев Р.Р., Кочетов А.Г., Терещенко С.Н. Острая сердечная недостаточность: классификация, диагностика, общие подходы к лечению. Consilium Medicum, 2021; 23 (10): 750–755. doi: 10.26442/20751753.2021.10.200980.

3. Концевая А.В., Шальнова С.А., Драпкина О.М. Исследование ЭССЕ-РФ: эпидемиология и укрепление общественного здоровья. Кардиоваскуляр. терапия и профилактика, 2021; 20 (5): 2987. doi:10.15829/1728-8800-2021-2987.

4. Khera A.V., Emdin C.A., Drake I., Natarajan P., Bick A.G., Cook N.R., Chasman D.I., Baber U., Mehran R., Rader D.J., Fuster V., Boerwinkle E., Melander O., Orho-Melander M., Ridker P.M., Kathiresan S. Genetic risk, adherence to a healthy lifestyle, and coronary disease. N. Engl. J. Med., 2016; 375(24): 2349–2358. doi: 10.1056/NEJMoa1605086

5. Mega J.L., Stitziel N.O., Smith J.G., Chasman D.I., Caulfield M., Devlin J.J., Nordio F., Hyde C., Cannon C.P., Sacks F., Poulter N., Sever P., Ridker P.M., Braunwald E., Melander O., Kathiresan S., Sabatine M.S. Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials. Lancet, 2015; 385: 2264–2271. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61730-X

6. Tada H., Melander O., Louie J.Z., Catanese J.J., Rowland C.M., Devlin J.J., Kathiresan S., Shiffman D. Risk prediction by genetic risk scores for coronary heart disease is independent of self-reported family history. Eur. Heart J., 2016; 37: 561–567. doi: 10.1093/eurheartj/ehv462

7. Шахтшнейдер Е.В., Орлов П.С., Щербакова Л.В., Иванощук Д.Е., Малютина С.К., Максимов В.Н., Гафаров В.В., Воевода М.И. Панель генетических маркеров для анализа риска отдаленного неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых заболеваний. Атеросклероз, 2018; 14 (3): 12–19. doi:10.15372/ATER20180302.

8. Marias A.D. Apolipoprotein E in lipoprotein metabolism, health and cardiovascular disease. Pathology, 2019; 51 (2): 165–176. doi: 10.1016/j.pathol.2018.11.002

9. Khalil Y.A., Rabès J.P., Boileau C., Varret M. APOE gene variants in primary dyslipidemia. Atherosclerosis, 2021; 328: 11–22. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.05.007

10. Blokhina A.V., Ershova A.I., Kiseleva A.V., Sotnikova E.A., Zharikova A.A., Zaicenoka M, Vyatkin Y.V., Ramensky V.E., Kutsenko V.A., Shalnova S.A., Meshkov A.N., Drapkina O.M. Applicability of diagnostic criteria and high prevalence of familial dysbetalipoproteinemia in Russia: A pilot study. Int. J. Mol. Sci., 2023; 24 (17): 13159. doi: 10.3390/ijms241713159

11. Ershova A.I., Meshkov A.N., Bazhan S.S., Storozhok M.A., Efanov A.Y., Medvedeva I.V., Indukaeva E.V., Danilchenko Y.V., Kuzmina O.K., Barbarash O.L., Deev A.D., Shalnova S.A., Boytsov S.A. The prevalence of familial hypercholesterolemia in the West Siberian region of the Russian Federation: A substudy of the ESSE-RF. PLoS One, 2017; 12(7): e0181148. doi: 10.1371/journal.pone.0181148

12. Бойцов С.А., Драпкина О.М., Шляхто Е.В., Конради А.О., Баланова Ю.А., Жернакова Ю.В., Метельская В.А., Ощепкова Е.В., Ротарь О.П., Шальнова С.А. Исследование ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации). Десять лет спустя. Кардиоваскуляр. терапия и профилактика, 2021; 20 (5): 3007. doi: 10.15829/1728-8800-2021-3007.

13. Lumsden A.L., Mulugeta A., Zhou A., Hyppönen E. Apolipoprotein E (APOE) genotype-associated disease risks: a phenome-wide, registry-based, case-control study utilising the UK Biobank. EBioMedicine, 2020: 59: 102954. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102954

14. Bruce C., Chouinard R.A. Jr., Tall A.R. Plasma lipid transfer proteins, high-density lipoproteins, and reverse cholesterol transport. Annu. Rev. Nutr., 1998; 18: 297–330. doi: 10.1146/annurev.nutr.18.1.297

15. Khera A.V., Cuchel M., de la Llera-Moya M., Rodrigues A., Burke M.F., Jafri K., French B.C., Phillips J.A., Mucksavage M.L., Wilensky R.L., Mohler E.R., Rothblat G.H., Rader D.J. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N. Engl. J. Med., 2011; 364: 127–135. doi: 10.1056/NEJMoa1001689

16. Paththinige C.S., Sirisena N.D., Dissanayake V.H.W. Genetic determinants of inherited susceptibility to hypercholesterolemia – A comprehensive literature review. Lipids Health Dis., 2017; 16: 103. doi: 10.1186/s12944-017-0488-4

17. Iwanicka J., Iwanicki T., Niemiec P., Balcerzyk A., Krauze J., Górczy´nska-Kosiorz S., Ochalska-Tyka A., Grzeszczak W., Zak I. Relationship between CETP gene polymorphisms with coronary artery disease in Polish population. Mol. Biol. Rep., 2018; 45: 1929–1935. doi: 10.1007/s11033-018-4342-1

18. Arikan G.D., Isbir S., Yilmaz S.G., Isbir T. Characteristics of coronary artery disease patients who have a polymorphism in the cholesterol ester transfer protein (CETP) gene. In Vivo, 2019; 33: 787–792. doi: 10.21873/invivo.11540

19. Nagano M., Yamashita S., Hirano K., Takano M., Maruyama T., Ishihara M., Sagehashi Y., Kujiraoka T., Tanaka K., Hattori H., Sakai N., Nakajima N., Egashira T., Matsuzawa Y. Molecular mechanisms of cholesterol ester transfer protein deficiency in Japanese. J. Atheroscler. Thromb., 2004; 11: 110–121. doi: 10.5551/jat.11.110

20. Kuivenhoven J.A., de Knijff P., Boer J.M., Smalheer H.A., Botma G.J., Seidell J.C., Kastelein J.J., Pritchard P.H. Heterogeneity at the CETP gene locus: Influence on plasma CETP concentrations and HDL cholesterol levels. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1997; 17: 560–568. doi: 10.1161/01.atv.17.3.560

21. Guo S.X., Yao M.H., Ding Y.S., Zhang J.Y., Yan Y.Z., Liu J.M., Zhang M., Rui D.S., Niu Q., Jia H., Guo H., Ma R.L. Associations of cholesteryl ester transfer protein TaqIB Polymorphism with the composite ischemic cardiovascular disease risk and HDL-C concentrations: A meta-analysis. Int. J. Env. Res. Public Health, 2016; 13: 882. doi: 10.3390/ijerph13090882

22. Vargas-Alarcon G., Perez-Mendez O., Herrera-Maya G., Garcia-Sanchez C., Martinez-Rios M.A., Peña-Duque M.A., Posadas-Sanchez R., Posadas-Romero C., Escobedo G., Fragoso J.M. CETP and LCAT gene polymorphisms are associated with high-density lipoprotein subclasses and acute coronary syndrome. Lipids, 2018; 53: 157–166. doi: 10.1002/lipd.12017

23. Anagnostopoulou K.K., Kolovou G.D., Kostakou P.M., Mihas C., Hatzigeorgiou G., Marvaki C., Degiannis D., Mikhailidis D.P., Cokkinos D.V. Sex-associated effect of CETP and LPL polymorphisms on postprandial lipids in familial hypercholesterolaemia. Lipids Health Dis., 2009; 8: 24. doi: 10.1186/1476-511X-8-24

24. Odorvas J.M., Cupples L.A., Corella D., Otvos J.D., Osgood D., Martinez A., Lahoz C., Coltell O., Wilson P.W., Schaefer E.J. Association of cholesteryl ester transfer protein—TaqI B polymorphism with variations in lipoprotein subclasses and coronary heart disease risk: The Framingham study. Arter. Thromb. Vasc. Biol., 2000; 20: 1323–1329. doi: 10.1161/01.atv.20.5.1323

25. Chi J.S., Li J.Z., Jia J.J., Zhang T., Liu X.M., Yi L. Long non-coding RNA ANRIL in gene regulation and its duality in atherosclerosis. J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci., 2017; 37: 816–822. doi: 10.1007/s11596-017-1812-y

26. Chen G., Fu X., Wang G., Liu G., Bai X. Genetic variant rs10757278 on chromosome 9p21 contributes to myocardial infarction susceptibility. Int. J. Mol. Sci., 2015; 16 (5): 11678–11688. doi: 10.3390/ijms160511678.

27. Орлов П.С., Ложкина Н.Г., Максимов В.Н., Куимов А.Д., Малютина С.К., Воевода М.И. Связь ряда однонуклеотидных полиморфизмов с инфарктом миокарда в разных возрастных группах европеоидов Новосибирска. Атеросклероз., 2017; 13 (2): 5–11.

28. Гончарова И.А., Макеева О.А., Голубенко М.В., Марков А.В., Тарасенко Н.В., Слепцов А.А., Пузырев В.П. Гены фиброгенеза в детерминации предрасположенности к инфаркту миокарда. Молекулярная биология, 2016; 50 (1): 94–105. doi: 10.7868/S0026898415060099.

29. Шестерня П.А., Шульман В.А., Никулина С.Ю., Мартынова Е.А., Демкина А.И., Орлов П.С., Максимов В.Н., Воевода М.И. Предикторная роль полиморфизмов хромосомы 9Sр21.3 и их взаимосвязь с отягощенной наследственностью в развитии инфаркта миокарда. Рос. кардиол. журн., 2012; 6:14–18.

30. Ложкина Н.Г., Максимов В.Н., Куликов И.В., Орлов П.С., Куимов А.Д., Воевода М.И. Ассоциация генетических маркеров со сниженной сократительной функцией сердца у больных острым коронарным синдромом. Медицина и образование в Сибири, 2013; 3: 38.

31. Schunkert H., Götz A., Braund P., McGinnis R., Tregouet D.A., Mangino M., Linsel-Nitschke P., Cambien F., Hengstenberg C., Stark K., Blankenberg S., Tiret L., Ducimetiere P., Keniry A., Ghori M.J., Schreiber S., El Mokhtari N.E., Hall A.S., Dixon R.J., Goodall A.H., Liptau H., Pollard H., Schwarz D.F., Hothorn L.A., Wichmann H.E., König I.R., Fischer M., Meisinger C., Ouwehand W., Deloukas P., Thompson J.R., Erdmann J., Ziegler A., Samani N.J.; Cardiogenics Consortium. Repeated replication and a prospective meta-analysis of the association between chromosome 9p21.3 and coronary artery disease. Circulation, 2008; 117 (13): 1675–1684. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.730614

32. O’Donnell C.J., Kavousi M., Smith A.V., Kardia S.L., Feitosa M.F., Hwang S.J., Sun Y.V., Province M.A., Aspelund T., Dehghan A., Hoffmann U., Bielak L.F., Zhang Q., Eiriksdottir G., van Duijn C.M., Fox C.S., de Andrade M., Kraja A.T., Sigurdsson S., Elias-Smale S.E., Murabito J.M., Launer L.J., van der Lugt A., Kathiresan S.; CARDIoGRAM Consortium; Krestin G.P., Herrington D.M., Howard T.D., Liu Y., Post W., Mitchell B.D., O’Connell J.R., Shen H., Shuldiner A.R., Altshuler D., Elosua R., Salomaa V., Schwartz S.M., Siscovick D.S., Voight B.F., Bis J.C., Glazer N.L., Psaty B.M., Boerwinkle E., Heiss G., Blankenberg S., Zeller T., Wild P.S., Schnabel R.B, Schillert A., Ziegler A., Mьnzel T.F., White C.C., Rotter J.I., Nalls M., Oudkerk M., Johnson A.D., Newman A.B., Uitterlinden A.G., Massaro J.M., Cunningham J., Harris T.B., Hofman A., Peyser P.A., Borecki I.B., Cupples L.A., Gudnason V., Witteman J.C. Genome-wide association study for coronary artery calcification with follow-up in myocardial infarction. Circulation, 2011; 124(25): 2855–2864. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.974899

33. Wang Q., Zhou S.B., Wang L.J., Lei M.M., Wang Y., Miao C., Jin Y.Z. Seven functional polymorphisms in the CETP gene and myocardial infarction risk: a meta-analysis and meta-regression. PLoS One, 2014; 9(2): e88118. doi: 10.1371/journal.pone.0088118

34. Cao M., Zhou Z.W., Fang B.J., Zhao C.G., Zhou D. Meta-analysis of cholesteryl ester transfer protein TaqIB polymorphism and risk of myocardial infarction. Medicine (Baltimore), 2014; 93 (26): e160. doi: 10.1097/MD.0000000000000160

35. Shao A., Shi J., Liang Z., Pan L., Zhu W., Liu S., Xu J., Guo Y., Cheng Y., Qiao Y. Meta-analysis of the association between Apolipoprotein E polymorphism and risks of myocardial infarction. BMC Cardiovasc. Disord., 2022; 22(1): 126. doi: 10.1186/s12872-022-02566-0

36. Xu H., Li H., Liu J., Zhu D., Wang Z., Chen A., Zhao Q. Meta-analysis of apolipoprotein E gene polymorphism and susceptibility of myocardial infarction. PLoS One, 2014; 9(8): e104608. doi: 10.1371/journal.pone.0104608

37. Peasey A., Bobak M., Kubinova R., Malyutina S., Pajak A., Tamosiunas A., Pikhart H., Nicholson A., Marmot M. Determinants of cardiovascular disease and other non-communicable diseases in Central and Eastern Europe: rationale and design of the HAPIEE study. BMC Public Health, 2006; 6: 255. doi: 10.1186/1471-2458-6-255

38. Sambrook J., Russel D.W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol:chloroform. CSH Protoc., 2006; 1: pdb.prot4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455

39. Helgadottir A., Thorleifsson G., Manolescu A., Gretarsdottir S., Blondal T., Jonasdottir A., Jonasdottir A., Sigurdsson A., Baker A., Palsson A., Masson G., Gudbjartsson D.F., Magnusson K.P., Andersen K., Levey A.I., Backman V.M., Matthiasdottir S., Jonsdottir T., Palsson S., Einarsdottir H., Gunnarsdottir S., Gylfason A., Vaccarino V., Hooper W.C., Reilly M.P., Granger C.B., Austin H., Rader D.J., Shah S.H., Quyyumi A.A., Gulcher J.R., Thorgeirsson G., Thorsteinsdottir U., Kong A., Stefansson K. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science, 2007; 316: 1491–1493. doi: 10.1126/science.1142842

40. McPherson R., Pertsemlidis A., Kavaslar N., Stewart A., Roberts R., Cox D.R., Hinds D.A., Pennacchio L.A., Tybjaerg-Hansen A., Folsom A.R., Boerwinkle E., Hobbs H.H., Cohen J.C. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease. Science, 2007; 316: 1488–1491. doi: 10.1126/science.1142447

41. Guo Y., Garcia-Barrio M. Experimental biology for the identification of causal pathways in atherosclerosis. Cardiovasc. Drugs Ther., 2016; 30: 1–11. doi: 10.1007/s10557-016-6644-7

42. Максимов В.Н., Орлов П.С., Иванова А.А., Ложкина Н.Г., Куимов А.Д., Савченко С.В., Новоселов В.П., Воевода М.И., Малютина С.К. Комплексный подход при оценке информативности в российской популяции генетических маркеров, ассоциированных с инфарктом миокарда и его факторами риска. Рос. кардиол. журн., 2017; 10: 33–41. doi: 10.15829/1560-4071-2017-10-33-41.

43. Osmak G., Titov B., Matveeva N.A., Bashinskaya V.V., Shakhnovich R.M., Sukhinina T.S., Kukava N.G., Ruda M.Y., Favorova O.O. Impact of 9p21.3 region and atherosclerosis-related genes’ variants on longterm recurrent hard cardiac events after a myocardial infarction. Gene, 2018; 647: 283–288. doi: 10.1016/j.gene.2018.01.036

44. Bressler J., Folsom A.R., Couper D.J., Volcik K.A., Boerwinkle E. Genetic variants identified in a european genome-wide association study that were found to predict incident coronary heart disease in the atherosclerosis risk in communities study. Am. J. Epidemiol., 2010; 171: 14–23. doi: 10.1093/aje/kwp377

45. Jansen M.D., Knudsen G.P., Myhre R., Høiseth G., Mørland J., Næss Ø., Tambs K., Magnus P. Genetic variants in loci 1p13 and 9p21 and fatal coronary heart disease in a Norwegian case-cohort study. Mol. Biol Rep., 2014; 41: 2733–2743. doi: 10.1007/s11033-014-3096-7

46. Pignataro P., Pezone L., di Gioia G., Franco D., Iaccarino G., Iolascon A., Ciccarelli M., Capasso M. Association study between coronary artery disease and rs1333049 polymorphism at 9p21.3 locus in Italian population. J Cardiovasc Transl Res., 2017; 10 (5-6): 455–458. doi: 10.1007/s12265-017-9758-9

47. Koopal C., Geerlings M.I., Muller M., de Borst G.J., Algra A., van der Graaf Y., Visseren F.L.J., SMART Study Group. The relation between apolipoprotein E (APOE) genotype and peripheral artery disease in patients at high risk for cardiovascular disease. Atherosclerosis, 2016; 246: 187–192. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.009

48. Corsetti J.P., Gansevoort R.T., Bakker S.J.L., Dullaart R.P.F. Apolipoprotein E levels and apolipoprotein E genotypes in incident cardiovascular disease risk in subjects of the Prevention of Renal and Vascular Endstage disease study. J. Clin. Lipidol., 2016; 10 (4): 842–850. doi: 10.1016/j.jacl.2016.03.003

49. Wang L., Shao C., Han C., Li P., Wang F., Wang Y., Li J. Correlation of ApoE gene polymorphism with acute myocardial infarction and aspirin resistance after percutaneous coronary intervention. Am. J. Transl. Res., 2022; 14(5): 3303–3310.

50. Duncan L., Shen H., Gelaye B., Meijsen J., Ressler K., Feldman M., Peterson R., Domingue B. Analysis of polygenic risk score usage and performance in diverse human populations. Nat. Commun., 2019; 10: 3328. doi: 10.1038/s41467-019-11112-0

51. Reisberg S., Iljasenko T., Läll K., Fischer K., Vilo J. Comparing distributions of polygenic risk scores of type 2 diabetes and coronary heart disease within different populations. PLoS One, 2017; 12: e0179238. doi: 10.1371/journal.pone.0179238

52. Cross B., Turner R., Pirmohamed M. Polygenic risk scores: An overview from bench to bedside for personalised medicine. Front. Genet., 2022; 13: 1000667. doi: 10.3389/fgene.2022.1000667

53. Ершова А.И., Мешков А.Н., Куценко В.А., Вяткин Ю.В., Киселева А.В., Сотникова Е.А., Лимонова А.С., Гарбузова Е.В., Муромцева Г.А., Зайченока М., Жарикова А.А., Раменский В.Е., Белова О.А., Рачкова С.А., Покровская М.С., Шальнова С.А., Бойцов С.А., Драпкина О.М. Валидация шкал генетического риска ишемической болезни сердца, разработанных на европейских популяционных выборках, у представителей российской популяции. Кардиоваскуляр. терапия и профилактика, 2023; 22(12): 3856. doi: 10.15829/1728-8800-2023-3856.