aterosklerozАтеросклерозAteroscleroz2078-256X2949-3633НИИТПМ-филиал ИЦиГ СО РАНateroskleroz-735Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАссоциации вариабельных локусов генов Toll-подобных рецепторов с нарушениями углеводного обмена у пациентов с ишемической болезнью сердцаAssociation of inherited variation within the genes encoding Toll-like rёeceptors with disorders of carbohydrate metabolism among patients with coronary artery diseaseГоловкинА. С.GolovkinA. S.

Алексей Сергеевич Головкин, д-р мед. наук, зав. отделом

отдел экспериментальной и клинической кардиологии

650002

Сосновый бульвар, 6

Кемерово

650002

Pine Avenue, 6

Kemerovo

golovkin_a@mail.ruПонасенкоА. В.PonasenkoA. V.

Анастасия Валериевна Понасенко, канд. мед. наук, исполняющий обязанности заведующего лабораторией

отдел экспериментальной и клинической кардиологии

лаборатория геномной медицины

650002

Сосновый бульвар, 6

Кемерово

650002

Pine Avenue, 6

Kemerovo

ponaav@kem.cardio.ruКутихинА. Г.KutikhinA. G.

Антон Геннадьевич Кутихин, младший научный сотрудник

отдел экспериментальной и клинической кардиологии

лаборатория геномной медицины

650002

Сосновый бульвар, 6

Кемерово

650002

Pine Avenue, 6

Kemerovo

antonkutikhin@gmail.comЖидковаИ. И.ZhidkovaI. I.

Ирина Игоревна Жидкова, врач-кардиолог, аспирант

650002

Сосновый бульвар, 6

Кемерово

650002

Pine Avenue, 6

Kemerovo

Irina04046@yandex.ruХуторнаяМ. В.KhutornayaM. V.

Мария Владимировна Хуторная, младший научный сотрудник

отдел экспериментальной и клинической кардиологии

лаборатория геномной медицины

650002

Сосновый бульвар, 6

Кемерово

650002

Pine Avenue, 6

Kemerovo

masha_hut@mail.ruСалаховР. Р.SalakhovR. R.

Рамиль Ринатович Салахов, младший научный сотрудник

отдел экспериментальной и клинической кардиологии

лаборатория геномной медицины

650002

Сосновый бульвар, 6

Кемерово

650002

Pine Avenue, 6

Kemerovo

srr1986@mail.ruБарбарашО. Л.BarbarashO. L.

Ольга Леонидовна Барбараш, д-р мед. наук, проф., директор

650002

Сосновый бульвар, 6

Кемерово

650002

Pine Avenue, 6

Kemerovo

reception@kem.cardio.ruФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases201515042022111513Copyright © Головкин А.С., Понасенко А.В., Кутихин А.Г., Жидкова И.И., Хуторная М.В., Салахов Р.Р., Барбараш О.Л., 20222022Головкин А.С., Понасенко А.В., Кутихин А.Г., Жидкова И.И., Хуторная М.В., Салахов Р.Р., Барбараш О.Л.Golovkin A.S., Ponasenko A.V., Kutikhin A.G., Zhidkova I.I., Khutornaya M.V., Salakhov R.R., Barbarash O.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ateroskleroz.elpub.ru/jour/article/view/735   Цель исследования

   Цель исследования: определить вклад отдельных локусов генов Toll-подобных рецепторов в развитие нарушений углеводного обмена (НУО) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

   Материал и методы

   Материал и методы. В исследование включено 292 пациента с ИБС с наличием и отсутствием НУО. Изучены ассоциации 8 полиморфных локусов 4 генов: TLR1 (rs5743551 и rs5743611), TLR2 (rs3804099 и rs5743708), TLR4 (rs4986790 и rs4986791), TLR6 (rs3775073 и rs5743810) у больных ИБС с развитием НУО.

   Результаты

   Результаты. Носители вариантного аллеля G локуса rs5743611 гена TLR1 имеют повышенный, а носители аллеля Т локуса rs4986791 (Thr399Ile) и аллеля G локуса rs4986790 (Asp299Gly) гена TLR4 – сниженный риск развития НУО. Носители вариантного гомозиготного (G/G) генотипа локуса rs5743611 гена TLR1 имеют более чем трехкратное увеличение риска развития НУО в возрасте от 50 до 70 лет. Минорный гомозиготный (A/A) генотип локуса rs5743810 гена TLR6 является протективным в отношении развития нарушений углеводного обмена у мужчин.

   Заключение

   Заключение. Выявлена взаимосвязь между вариабельностью локусов генов рецепторов врожденного иммунитета и развитием НУО у пациентов с ИБС.

   Aim of the study

   Aim of the study. To determine the impact of polymorphisms within the genes encoding Toll-like receptors on the development of carbohydrate metabolism disorders (CMDs) amongst patients with coronary artery disease (CAD).

   Materials and Methods

   Materials and Methods. We recruited 292 patients with CAD and investigated 8 polymorphisms within 4 genes, namely TLR1 (rs5743551 and rs5743611), TLR2 (rs3804099 and rs5743708), TLR4 (rs4986790 and rs4986791), and TLR6 (rs3775073 and rs5743810).

   Results

   Results. Carriers of G allele of rs5743611 polymorphism within TLR1 gene had an increased risk of CMDs. Moreover, the risk of CMDs was 3-fold higher in carriers of G/G genotype of rs5743611 polymorphism between 50 and 70 years of age. However, carriers of Т allele of rs4986791 (Thr399Ile) polymorphism and G allele of rs4986790 (Asp299Gly) polymorphism within TLR4 gene had decreased risk of CMDs. In addition, A/A genotype of rs5743810 polymorphism within TLR6 gene was associated with reduced risk of CMDs in males.

   Conclusion

   Conclusion. There are certain associations of polymorphisms within genes encoding Toll-like receptors and development of CMDs amongst patients with CAD.

ишемическая болезнь сердцасахарный диабет 2-го типаатеросклерозToll-подобные рецепторыполиморфизм геновischemic heart diseasetype 2 diabetes mellitusatherosclerosisToll-like receptorsgene polymorphismsReferencesRadin M. S., Sinha S., Bhatt B. A. et al. Inhibition or deletion of the lipopolysaccharide receptor Toll-like receptor-4 confers partial protection against lipid-induced insulin resistance in rodent skeletal muscle // Diabetologia. 2008. Vol. 51. P. 336–346.Radin M. S., Sinha S., Bhatt B. A. et al. Inhibition or deletion of the lipopolysaccharide receptor Toll-like receptor-4 confers partial protection against lipid-induced insulin resistance in rodent skeletal muscle // Diabetologia. 2008. Vol. 51. P. 336–346.Cario E. Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases: a decade later // Inflamm. Bowel Dis. 2010. Vol. 16. P. 1583–1597.Cario E. Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases: a decade later // Inflamm. Bowel Dis. 2010. Vol. 16. P. 1583–1597.Edfeldt K., Swedenborg J., Hansson G. K. et al. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 1158–1161.Edfeldt K., Swedenborg J., Hansson G. K. et al. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 1158–1161.Chen S., Sorrentino R., Shimada K. et al. Chlamydia pneumoniae-induced foam cell formation requires MyD88-dependent and–independent signaling and is reciprocally modulated by liver X receptor activation // J. Immunol. 2008. Vol. 181. P. 7186–7193.Chen S., Sorrentino R., Shimada K. et al. Chlamydia pneumoniae-induced foam cell formation requires MyD88-dependent and–independent signaling and is reciprocally modulated by liver X receptor activation // J. Immunol. 2008. Vol. 181. P. 7186–7193.Harskamp R. E., van Ginkel M. W. Acute respiratory tract infections: a potential trigger for the acute coronary syndrome // Ann. Med. 2008. Vol. 40. P. 121–126.Harskamp R. E., van Ginkel M. W. Acute respiratory tract infections: a potential trigger for the acute coronary syndrome // Ann. Med. 2008. Vol. 40. P. 121–126.Ruiz-Ortega M., Esteban V., Egido J. The regulation of the inflammatory response through NF-kB pathway in cardiovascular disease // Trends Cardiovasc. Med. 2007. Vol. 17 (1). P. 19–25.Ruiz-Ortega M., Esteban V., Egido J. The regulation of the inflammatory response through NF-kB pathway in cardiovascular disease // Trends Cardiovasc. Med. 2007. Vol. 17 (1). P. 19–25.Mohammad M. K., Morran M., Slotterbeck B. et al. Dysregulated Toll-like receptor expression and signaling in bone marrow-derived macrophages at the onset of diabetes in the non-obese diabetic mouse // Int. J. Immunol. 2006. Vol. 18. P. 1101–1113.Mohammad M. K., Morran M., Slotterbeck B. et al. Dysregulated Toll-like receptor expression and signaling in bone marrow-derived macrophages at the onset of diabetes in the non-obese diabetic mouse // Int. J. Immunol. 2006. Vol. 18. P. 1101–1113.Kiechl S., Lorenz E., Reindel M. et al. Toll-like receptors 4 polymorphisms and atherogenesis // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347 (3). P. 185–192.Kiechl S., Lorenz E., Reindel M. et al. Toll-like receptors 4 polymorphisms and atherogenesis // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347 (3). P. 185–192.Ameziane N., Beillat T., Verpillat P. et al. Association of the Toll-like receptor 4 gene Asp299Gly polymorphism with acute coronary events // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P. 61–64.Ameziane N., Beillat T., Verpillat P. et al. Association of the Toll-like receptor 4 gene Asp299Gly polymorphism with acute coronary events // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P. 61–64.Yang I. A., Holloway J. W., Ye S. TLR4 Asp 299Gly polymorphism is not associated with coronary artery stenosis // Atherosclerosis. 2003. Vol. 170. P. 187–190.Yang I. A., Holloway J. W., Ye S. TLR4 Asp 299Gly polymorphism is not associated with coronary artery stenosis // Atherosclerosis. 2003. Vol. 170. P. 187–190.Сульская Ю. В. Генетический полиморфизм Toll-like рецепторов 4 типа у больных с сахарным диабетом 2 типа / Ю. В. Сульская // Таврический медико-биологический вестник. – 2009. – № 3 (47). – С. 12.Сульская Ю. В. Генетический полиморфизм Toll-like рецепторов 4 типа у больных с сахарным диабетом 2 типа / Ю. В. Сульская // Таврический медико-биологический вестник. – 2009. – № 3 (47). – С. 12.Dasu M. R., Jialal I. Amelioration of wound healing in diabetic toll-like receptor-4 knockout mice // J. Diabetes Complications. 2013. Vol. 27 (5). P. 417–421.Dasu M. R., Jialal I. Amelioration of wound healing in diabetic toll-like receptor-4 knockout mice // J. Diabetes Complications. 2013. Vol. 27 (5). P. 417–421.Kolz M., Baumert J., Mueller M. et al. Association between variations in the TLR4 gene and incident type 2 diabetes is modified by the ratio of total cholesterol to HDL cholesterol // BMC Med. Genet. 2008. Vol. 9. P. 9–19.Kolz M., Baumert J., Mueller M. et al. Association between variations in the TLR4 gene and incident type 2 diabetes is modified by the ratio of total cholesterol to HDL cholesterol // BMC Med. Genet. 2008. Vol. 9. P. 9–19.Дедов И. И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. – М.: Информполиграф, 2013. – С. 2–6.Дедов И. И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. – М.: Информполиграф, 2013. – С. 2–6.Smith К., Kliko С., Cantor C. Puls-elektroforez and methods of work with the big molecules of DNA. The Analysis of the genome. Methods: the Lane with English. М.: World, 1990. P. 58–94.Smith К., Kliko С., Cantor C. Puls-elektroforez and methods of work with the big molecules of DNA. The Analysis of the genome. Methods: the Lane with English. М.: World, 1990. P. 58–94.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP (29 Sep. 2014).http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP (29 Sep. 2014).https://manticore.niehs.nih.gov/ (29 Nov. 2014).https://manticore.niehs.nih.gov/ (29 Nov. 2014).Solе X., Guinу E., Valls J. et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies // Bioinformatics. 2006. Vol. 22 (15). P. 1928–1929.Solе X., Guinу E., Valls J. et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies // Bioinformatics. 2006. Vol. 22 (15). P. 1928–1929.Brown J., Wang H., Hajishengallis G. N. et al. TLR-signaling networks: an integration of adaptor molecules, kinases, and cross-talk // J. Pent. Res. 2011. Vol. 90. P. 4174–4127.Brown J., Wang H., Hajishengallis G. N. et al. TLR-signaling networks: an integration of adaptor molecules, kinases, and cross-talk // J. Pent. Res. 2011. Vol. 90. P. 4174–4127.Gill R., Tsung A., Billiar T. R. Linking oxidative stress to inflammation: toll-like receptors // Free Radic. Biol. Med. 2010. Vol. 48. P. 1121–1132.Gill R., Tsung A., Billiar T. R. Linking oxidative stress to inflammation: toll-like receptors // Free Radic. Biol. Med. 2010. Vol. 48. P. 1121–1132.Manolakis A. C., Kapsoritakis A. N., Tiaka E. K. et al. TLR4 gene polymorphisms: evidence for protection against type 2 diabetes but not for diabetes-associated ischaemic heart disease // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 165 (2). P. 261–267.Manolakis A. C., Kapsoritakis A. N., Tiaka E. K. et al. TLR4 gene polymorphisms: evidence for protection against type 2 diabetes but not for diabetes-associated ischaemic heart disease // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 165 (2). P. 261–267.Rudofsky J. R., Reismann P., Witte S. et al. Asp299Gly and Thr399Ile genotypes of the TLR4 gene are associated with a reduced prevalence of diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, N 1. P. 179–183.Rudofsky J. R., Reismann P., Witte S. et al. Asp299Gly and Thr399Ile genotypes of the TLR4 gene are associated with a reduced prevalence of diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, N 1. P. 179–183.Buraczynska М., Baranowicz-Gaszczyk I., Tarach J. et al. Toll-like receptor 4 gene polymorphism and early onset of diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes // Human Immunology. 2009. Vol. 70, N 2. P. 121–124.Buraczynska М., Baranowicz-Gaszczyk I., Tarach J. et al. Toll-like receptor 4 gene polymorphism and early onset of diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes // Human Immunology. 2009. Vol. 70, N 2. P. 121–124.Lee J. Y., Hwang D. H. The modulation of inflammatory gene expression by lipids: mediation through Toll-like receptors // Mol. Cell. 2006. Vol. 21 (2). P. 174–185.Lee J. Y., Hwang D. H. The modulation of inflammatory gene expression by lipids: mediation through Toll-like receptors // Mol. Cell. 2006. Vol. 21 (2). P. 174–185.Schwartz E. A., Zhang W. Y., Karnik S. K. et al. Nutrient modification of the innate immune response: a novel mechanism by which saturated fatty acids greatly amplify monocyte inflammation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010. Vol. 30. P. 802–808.Schwartz E. A., Zhang W. Y., Karnik S. K. et al. Nutrient modification of the innate immune response: a novel mechanism by which saturated fatty acids greatly amplify monocyte inflammation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010. Vol. 30. P. 802–808.Coll T., Palomer X., Blanco-Vaca F. et al. Cyclooxygenase 2 inhibition exacerbates palmitate-induced inflammation and insulin resistance in skeletal muscle cells // Endocrinology. 2010. Vol. 151. P. 537–548.Coll T., Palomer X., Blanco-Vaca F. et al. Cyclooxygenase 2 inhibition exacerbates palmitate-induced inflammation and insulin resistance in skeletal muscle cells // Endocrinology. 2010. Vol. 151. P. 537–548.Shi H., Kokoeva M. V., Inouye K. et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116 (11). P. 3015–3025.Shi H., Kokoeva M. V., Inouye K. et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116 (11). P. 3015–3025.Böni-Schnetzler M., Boller S., Debray S. et al. Free fatty acids induce a proinflammatory response in islets via the abundantly expressed interleukin-1 receptor I // Endocrinology. 2009. Vol. 150. P. 5218–5229.Böni-Schnetzler M., Boller S., Debray S. et al. Free fatty acids induce a proinflammatory response in islets via the abundantly expressed interleukin-1 receptor I // Endocrinology. 2009. Vol. 150. P. 5218–5229.Haffner S. M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. Р. 229–234.Haffner S. M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. Р. 229–234.Lee J. Y., Zhao L., Youn H. S. et al. Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll-like receptor 6 or 1 // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 16971–16979.Lee J. Y., Zhao L., Youn H. S. et al. Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll-like receptor 6 or 1 // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 16971–16979.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.