aterosklerozАтеросклерозAteroscleroz2078-256X2949-3633НИИТПМ-филиал ИЦиГ СО РАН10.52727/2078-256X-2021-17-4-6-10ateroskleroz-538Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАссоциация метилирования генов F2RL3 и CDKN2A с внезапной сердечной смертьюMethylation of F2RL3, CDKN2A genes and sudden cardiac deathИвановаА. А.IvanovaA. A.

Aнастасия Aндреевна Иванова, канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Anastasiya A. Ivanova, candidate of medical sciences, senior researcher at the laboratory of molecular genetic studies of therapeutic diseases

630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1

ivanova_a_a@mail.ruГуражеваА. А.GurazhevaA. A.

Анна Александровна Гуражева, младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Anna A. Gurazheva, junior researcher, laboratory of molecular genetic research of therapeutic diseases

630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1

annapalna1@mail.ruМаксимоваС. В.MaksimovaS. V.

Софья Владимировна Максимова, студентка 5-го курса педиатрического факультета

630091, г. Новосибирск, Красный просп., 52

Sofya V. Maksimova, 5th year student of the Faculty of Pediatrics

630091, Novosibirsk, Krasnyj av., 52

99naruto@mail.ruМалютинаС. К.MalyutinaS. K.

Софья Константиновна Малютина, д-р мед. наук, проф., зав. лабораторией этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Sofya K. Malyutina, doctor of medical sciences, professor, head of the laboratory of etiopathogenesis and clinic of internal medicine

630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1

smalyutina@hotmail.comНовоселовВ. П.NovoselovV. P.

Владимир Павлович Новоселов, д-р мед. наук, проф., начальник

630087, г. Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, 134

Vladimir P. Novoselov, doctor of medical sciences, professor

630087, Novosibirsk, Nemirovich-Danchenko str., 134

nokbsme@nso.ruМаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

Владимир Николаевич Максимов, д-р мед. наук, проф., зав. лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Vladimir N. Maksimov, doctor of medical sciences, professor, head of the laboratory of molecular genetic studies of therapeutic diseases

630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1

medik11@mail.ruНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»Research Institutе of Internal and Preventive Medicine, Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of SciencesФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииNovosibirsk State Medical UniversityГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения Новосибирской области «Новосибирское областное клиническое бюро судебно-медицинской экспертизы»Novosibirsk Regional Office of Forensic Medical Examination202112012022174610Copyright © Иванова А.А., Гуражева А.А., Максимова С.В., Малютина С.К., Новоселов В.П., Максимов В.Н., 20222022Иванова А.А., Гуражева А.А., Максимова С.В., Малютина С.К., Новоселов В.П., Максимов В.Н.Ivanova A.A., Gurazheva A.A., Maksimova S.V., Malyutina S.K., Novoselov V.P., Maksimov V.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ateroskleroz.elpub.ru/jour/article/view/538

Цель исследования – оценить ассоциацию метилирования генов F2RL3 и CDKN2A с внезапной сердечной смертью (ВСС). Материал и методы. Дизайн исследования – «случай-контроль». В группу ВСС включены 150 внезапно умерших мужчин (средний возраст 46,7 ± 9,2 года) с основными патолого-анатомическими диагнозами «острая недостаточность кровообращения», «острая коронарная недостаточность», что соответствует критериям ВСС Европейского общества кардиологов. В контрольную группу включены 150 внезапно умерших мужчин, но не вследствие сердечно-сосудистой патологии (средний возраст 42,6 ± 1,2 года). ДНК выделена методом фенол-хлороформной экстракции из ткани миокарда в обеих группах. Оценка статуса метилирования генов F2RL3 (19:16890405-16890606, GRCh38.р13) и CDKN2A (9:21974726-21974877, GRCh38.р13) проведена методом метил-специфической полимеразной цепной реакции. Результаты. В группе ВСС у 26 (17,3 %) человек ген F2RL3 полностью метилирован (MM), у 9 (6,0 %) полностью неметилирован (UU), у 115 (76,7 %) мужчин обнаружен как метилированный, так и неметилированный ген F2RL3 (MU). В контрольной группе таких людей обнаружено соответственно 24 (16 %), 8 (5,3 %) и 118 (78,7 %). При сравнении групп статистически значимых различий по статусу метилирования гена F2RL3 не выявлено (р > 0,05). У всех обследованных в обеих группах ген CDKN2A полностью неметилирован. Заключение. Метилирование генов F2RL3, CDKN2A не ассоциировано с внезапной сердечной смертью.

The aim of the study was to evaluate the association of methylation of the F2RL3, CDKN2A gene with sudden cardiac death (SCD). Material and methods. Case-control study design. The SCD group included 150 deceased men (mean age 46.7 ± 9.2 years) with the main pathological diagnoses of acute circulatory failure, acute coronary insufficiency, which meets the SCD criteria of the European Society of Cardiology. The control group included 150 men who died suddenly, but not due to cardiovascular pathology (mean age 42.6 ± 1.2 years). DNA was isolated by phenol-chloroform extraction from myocardial tissue in both groups. The methylation status of the F2RL3 gene (19: 16890405-16890606, GRCh38.p13) and the CDKN2A gene (9: 21974726-21974877, GRCh38.p13) was assessed by methyl-specific polymerase chain reaction. Results. In the SCD group, 17.3 % (26/150) had the F2RL3 gene completely methylated (MM); in 6.0 % (9/150) it is completely unmethylated (UU); 76.7 % (115/150) had both methylated and unmethylated F2RL3 (MU) gene. In the control group, 16 % (24/150) had the F2RL3 gene completely methylated (MM); in 5.3 % (8/150), it is completely unmethylated (UU); 78.7 % (118/150) had both methylated and unmethylated F2RL3 (MU) gene. When comparing the groups, there were no statistically significant differences in the methylation status of the F2RL3 gene between the groups (p > 0.05). In all subjects in the SCD group and the control group, the CDKN2A gene is completely unmethylated. Conclusions. Methylation of genes F2RL3, CDKN2A is not associated with sudden cardiac death.

внезапная сердечная смертьметилированиеF2RL3CDKN2Asudden cardiac deathmethylationF2RL3CDKN2AИсследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ и Правительства Новосибирской области в рамках проекта № 19-415-543001.The reported study was funded by RFBR and Novosibirsk region according to the research project N 19-415- 543001.ReferencesYildiz A., Gürpinar S.S., Yağci F.E., Çayli E., Baydar Ç.L. Retrospective analysis of sudden cardiac deaths in a 10-year autopsy series in the city of Isparta in Turkey. Am. J. Forensic Med. Pathol., 2020; 41 (4): 263–268. doi:10.1097/PAF.0000000000000593Yildiz A., Gürpinar S.S., Yağci F.E., Çayli E., Baydar Ç.L. Retrospective analysis of sudden cardiac deaths in a 10-year autopsy series in the city of Isparta in Turkey. Am. J. Forensic Med. Pathol., 2020; 41 (4): 263–268. doi:10.1097/PAF.0000000000000593Mizusawa Y. Recent advances in genetic testing and counseling for inherited arrhythmias. J. Arrhythm., 2016; 32 (5): 389–397.Mizusawa Y. Recent advances in genetic testing and counseling for inherited arrhythmias. J. Arrhythm., 2016; 32 (5): 389–397.Rai V., Agrawal D.K. Role of risk stratification and genetics in sudden cardiac death. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2017; 95 (3): 225–238. doi:10.1139/cjpp2016-0457Rai V., Agrawal D.K. Role of risk stratification and genetics in sudden cardiac death. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2017; 95 (3): 225–238. doi:10.1139/cjpp2016-0457Indumathi B., Oruganti S.S., Naushad S.M., Kutala V.K. Probing the epigenetic signatures in subjects with coronary artery disease. Mol. Biol. Rep., 2020; 47 (9): 6693–6703. doi:10.1007/s11033-020-05723-wIndumathi B., Oruganti S.S., Naushad S.M., Kutala V.K. Probing the epigenetic signatures in subjects with coronary artery disease. Mol. Biol. Rep., 2020; 47 (9): 6693–6703. doi:10.1007/s11033-020-05723-wBreitling L.P., Salzmann K., Rothenbacher D., Burwinkel B., Brenner H. Smoking, F2RL3 methylation, and prognosis in stable coronary heart disease. Eur. Heart J., 2012; 33 (22): 2841–2848. doi:10.1093/eurheartj/ehs091Breitling L.P., Salzmann K., Rothenbacher D., Burwinkel B., Brenner H. Smoking, F2RL3 methylation, and prognosis in stable coronary heart disease. Eur. Heart J., 2012; 33 (22): 2841–2848. doi:10.1093/eurheartj/ehs091Zhang Y., Yang R., Burwinkel B., Breitling L.P., Holleczek B., Schöttker B., Brenner H. F2RL3 methylation in blood DNA is a strong predictor of mortality. Int. J. Epidemiol., 2014; 43 (4): 1215–1225. doi:10.1093/ije/dyu006Zhang Y., Yang R., Burwinkel B., Breitling L.P., Holleczek B., Schöttker B., Brenner H. F2RL3 methylation in blood DNA is a strong predictor of mortality. Int. J. Epidemiol., 2014; 43 (4): 1215–1225. doi:10.1093/ije/dyu006Gao B.F., Shen Z.C., Bian W.S., Wu S.X., Kang Z.X., Gao Y. Correlation of hypertension and F2RL3 gene methylation with Prognosis of coronary heart disease. J. Biol. Regul. Homeost Agents., 2018; 32 (6): 1539–1544.Gao B.F., Shen Z.C., Bian W.S., Wu S.X., Kang Z.X., Gao Y. Correlation of hypertension and F2RL3 gene methylation with Prognosis of coronary heart disease. J. Biol. Regul. Homeost Agents., 2018; 32 (6): 1539–1544.CDKN2A cyclin dependent kinase inhibitor 2A [Homo sapiens (human)] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1029CDKN2A cyclin dependent kinase inhibitor 2A [Homo sapiens (human)] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1029Tajbakhsh A., Khorrami M.S., Hassanian S.M., Aghasizade M., Pasdar A., Maftouh M., Tabatabai E., Parizadeh S.M., Fazeli M., Ferns G.A., GhayourMobarhan M., Avan A. The 9p21 locus and its potential role in atherosclerosis susceptibility; molecular mechanisms and clinical implications. Curr. Pharm. Des., 2016; 22 (37): 5730–5737. doi:10.2174/1381612822666160628082453Tajbakhsh A., Khorrami M.S., Hassanian S.M., Aghasizade M., Pasdar A., Maftouh M., Tabatabai E., Parizadeh S.M., Fazeli M., Ferns G.A., GhayourMobarhan M., Avan A. The 9p21 locus and its potential role in atherosclerosis susceptibility; molecular mechanisms and clinical implications. Curr. Pharm. Des., 2016; 22 (37): 5730–5737. doi:10.2174/1381612822666160628082453Ivanova A.A., Maksimov V.N., Orlov P.S., Ivanoshchuk D.E., Savchenko S.V., Voevoda M.I. Association of the genetic markers for myocardial infarction with sudden cardiac death. Indian Heart J., 2017; 69 (Suppl 1): S8–S11. doi:10.1016/j.ihj.2016.07.016Ivanova A.A., Maksimov V.N., Orlov P.S., Ivanoshchuk D.E., Savchenko S.V., Voevoda M.I. Association of the genetic markers for myocardial infarction with sudden cardiac death. Indian Heart J., 2017; 69 (Suppl 1): S8–S11. doi:10.1016/j.ihj.2016.07.016Buysschaert I., Carruthers K.F., Dunbar D.R., Peuteman G., Rietzschel E., Belmans A., Hedley A., De Meyer T., Budaj A., Van de Werf F., Lambrechts D., Fox K.A. A variant at chromosome 9p21 is associated with recurrent myocardial infarction and cardiac death after acute coronary syndrome: the GRACE Genetics Study. Eur. Heart J., 2010; 31 (9): 1132–1141. doi:10.1093/eurheartj/ehq053Buysschaert I., Carruthers K.F., Dunbar D.R., Peuteman G., Rietzschel E., Belmans A., Hedley A., De Meyer T., Budaj A., Van de Werf F., Lambrechts D., Fox K.A. A variant at chromosome 9p21 is associated with recurrent myocardial infarction and cardiac death after acute coronary syndrome: the GRACE Genetics Study. Eur. Heart J., 2010; 31 (9): 1132–1141. doi:10.1093/eurheartj/ehq053Zhou C., Li J., Li Q. CDKN2A methylation in esophageal cancer: a meta-analysis. Oncotarget., 2017; 8 (30): 50071–50083. doi:10.18632/oncotarget.18412Zhou C., Li J., Li Q. CDKN2A methylation in esophageal cancer: a meta-analysis. Oncotarget., 2017; 8 (30): 50071–50083. doi:10.18632/oncotarget.18412Zhong J., Chen X., Ye H., Wu N., Chen X., Duan S. CDKN2A and CDKN2B methylation in coronary heart disease cases and controls. Exp. Ther. Med., 2017; 14 (6): 6093–6098. doi:10.3892/etm.2017.5310Zhong J., Chen X., Ye H., Wu N., Chen X., Duan S. CDKN2A and CDKN2B methylation in coronary heart disease cases and controls. Exp. Ther. Med., 2017; 14 (6): 6093–6098. doi:10.3892/etm.2017.5310

The authors declare that there are no conflicts of interest present.