aterosklerozАтеросклерозAteroscleroz2078-256X2949-3633НИИТПМ-филиал ИЦиГ СО РАН10.52727/2078-256X-2021-17-29-37ateroskleroz-412Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАнализ полиморфизма гена f5 у мужчин с коронарным атеросклерозом с использованием метода полноэкзомного секвенированияAnalysis of f5 gene polymorphism in men with coronary atherosclerosis using whole exome sequencinghttps://orcid.org/0000-0001-5316-4664СтрюковаЕ. В.StriukovaE. S.

Стрюкова Евгения Витальевна — аспирант, младший научный сотрудник лаборатории клинических, биохимических, гормональных исследований терапевтических

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

 630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1

stryukova.j@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6108-1025ШахтшнейдерЕ. В.ShakhtshneiderE. V.

Шахтшнейдер Елена Владимировна — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярно-­генетических исследований терапевтических заболеваний ИИТПМ — ФИЦ ИЦиГ СО РАН; старший научный сотрудник лаборатории молекулярной эпидемиологии и биоинформатики ФГАОУВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1,

630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, 1

 630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1,

 

shakhtshneyderev@bionet.nsc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0403-545XИванощукД. Е.IvanoshchukD. E.

Иванощук Динара Евгеньевна — научный сотрудник лаборатории молекулярно-­генетических исследований терапевтических заболеваний ИИТПМ — ФИЦ ИЦиГ СО РАН; младший научный сотрудник лаборатории молекулярной эпидемиологии и биоинформатики ФГАОУВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1,

630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, 1

630055, Novosibirsk, Rechkunovskaya str., 15,

 

dinara@bionet.nsc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4936-8362РагиноЮ. И.RaginoYu. I.

Рагино Юлия Игоревна — доктор медицинских наук, чл.‑корр. РАН, профессор, руководитель

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

 630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1

ragino@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3538-0280ПолонскаяЯ. В.PolonskayaYa. V.

Полонская Яна Владимировна — доктор биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории клинических, биохимических, гормональных исследований терапевтических заболеваний

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

 630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1

yana-polonskaya@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3712-1258МурашовИ. С.MurashovI. S.

Мурашов Иван Сергеевич — научный сотрудник лаборатории патоморфологии

630055, г. Новосибирск, ул. Речкуновская, 15

630055, Novosibirsk, Rechkunovskaya str., 15

ivmurashov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9697-7091ВолковА. М.VolkovA. M.

Волков Александр Михайлович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией патоморфологии

630055, г. Новосибирск, ул. Речкуновская, 15

630055, Novosibirsk, Rechkunovskaya str., 15

iren167@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1345-2199КургузовА. В.KurguzovA. V.

Кургузов Алексей Витальевич—научный сотрудник центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий

630055, г. Новосибирск, ул. Речкуновская, 15

630055, Novosibirsk, Rechkunovskaya str., 15

aleksey_kurguzov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9818-8678ЧернявскийА. М.ChernyavskyA. M.

Чернявский Александр Михайлович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий центром хирургии Аорты, коронарных и периферических артерий Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина «Министерства здравоохранения Российской Федерации, Новосибирск

630055, г. Новосибирск, ул. Речкуновская, 15

630055, Novosibirsk, Rechkunovskaya str., 15

amchern@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3480-3963ВалеевЭ. С.ValeevE. S.

Валеев Эмиль Салаватович — студент, Новосибирский государственный университет (НГУ), Институт Медицины и Психологии им. Зельмана (ИМПЗ)

630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, 1

emil@bionet.nsc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7165-4496МаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

Максимов Владимир Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярно — генетических исследований терапевтических заболеваний

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

 630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1

medik11@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2268-4186КаштановаЕ. В.KashtanovaE. V.

Каштанова Елена Владимировна — кандидат биологических наук, доцент, заведующий лабораторией клинических, биохимических, гормональных исследований терапевтических заболеваний

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

 630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1

elekastanova@yandex.ruНИИ терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАНResearch Institute of Internal and Preventive Medicine — Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SB RASНИИ терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН; ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»Research Institute of Internal and Preventive Medicine — Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SB RAS; Federal State Autonomous Educational Institution for Higher Education «Novosibirsk State University»ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Минздрава РоссииThe Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Center named academician E.N. Meshalkin» of the Ministry of Health of the Russian FederationФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»Federal State Autonomous Educational Institution for Higher Education «Novosibirsk State University»2021030520211712937Copyright © Стрюкова Е.В., Шахтшнейдер Е.В., Иванощук Д.Е., Рагино Ю.И., Полонская Я.В., Мурашов И.С., Волков А.М., Кургузов А.В., Чернявский А.М., Валеев Э.С., Максимов В.Н., Каштанова Е.В., 20212021Стрюкова Е.В., Шахтшнейдер Е.В., Иванощук Д.Е., Рагино Ю.И., Полонская Я.В., Мурашов И.С., Волков А.М., Кургузов А.В., Чернявский А.М., Валеев Э.С., Максимов В.Н., Каштанова Е.В.Striukova E.S., Shakhtshneider E.V., Ivanoshchuk D.E., Ragino Y.I., Polonskaya Y.V., Murashov I.S., Volkov A.M., Kurguzov A.V., Chernyavsky A.M., Valeev E.S., Maksimov V.N., Kashtanova E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ateroskleroz.elpub.ru/jour/article/view/412

Фактор V, кодируемый геном F5, является прокоагулянтным фактором свертывания крови, который усиливает выработку тромбина, центрального фермента, преобразующего фибриноген в фибрин, что приводит к образованию тромба. Ген F5 локализован на хромосоме 1q24.2 и состоит из 25 экзонов. Существуют различные варианты в гене F5, приводящие к резистентности активированного протеина С (АПС) (устранение места расщепления АПС в факторах V и Va), что может вызывать артериальные и венозные тромбозы. Целью настоящего исследования — выполнить анализ вариантов гена F5 у пациентов с диагнозом «коронарный атеросклероз» без острого коронарного синдрома со стабильной стенокардией напряжения II–IV функционального класса (ФК), подтвержденным данными коронароангиографии, с использованием метода полноэкзомного секвенирования.

Материал и методы

Материал и методы. Исследование проведено в рамках Программы совместных научно-­исследовательских работ НИИ терапии и профилактической медицины — филиала ФГБНУ ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН и ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Минздрава России. В исследование включены 30 мужчин 40–70 лет с коронароангиографически верифицированным коронарным атеросклерозом без острого коронарного синдрома, со стабильной стенокардией напряжения II–IV ФК. Пациенты поступали на операцию коронарного шунтирования, в ходе которой по интраоперационным показаниям была проведена эндартериаэктомия из коронарных артерий. Полноэкзомное секвенирование выполнено с использованием набора SureSelectXT Human All Exon v.6 + UTR на приборе Illumina NextSeq 500 (США).

Результаты

Результаты. У 30 пациентов в гене F5 обнаружено 28 однонуклеотидных полиморфизмов. У пациентов с коронарным атеросклерозом rs9332701 гена F5 встречается в 3,33 раза чаще, а rs6027 — в 1,67 чаще, чем в популяции. Полиморфизм rs184663825 обнаружен в 3,33% случаев, в то время как его встречаемость в популяции составляет 0,05%. Для вариантов rs6034 и rs144979314 показано возможное повреждающее действие на белковый продукт.

Заключение

Заключение. Однонуклеотидные полиморфизмы rs9332701, rs6027, rs184663825, rs6034, rs144979314 гена F5 являются объектом интереса для включения в генетические панели анализа факторов риска развития коронарного атеросклероза.

Factor V, encoded by the F5 gene, is a procoagulant blood clotting factor that increases the production of thrombin, the central enzyme that converts fibrinogen to fibrin, which leads to the formation of a blood clot. The F5 gene is localized to 1q24.2 chromosome and consists of 25 exons. There are various mutations in the F5 gene that lead to resistance of activated protein C (APC) (elimination of the APС cleavage site in factor V and factor Va), which can lead to arterial and venous thrombosis. The aim of the present study was to analyze variants of the F5 gene in patients diagnosed with coronary atherosclerosis without acute coronary syndrome with stable functional class II–IV angina pectoris, confirmed by coronary angiography data, using the method of whole exome sequencing.

Material and methods

Material and methods. The study was conducted in the framework of the Program of joint research work IIPM — branch of the ICG SB RAS and the FSBI «Research Institute of Circulation Pathology named after E.N. Meshalkin» Ministry of Health of Russian Federation. The study included 30 men aged 40–70 years with coronary angiography-­verified coronary atherosclerosis, without ACS, with stable angina pectoris of the II–IV FC. Patients were admitted for coronary bypass surgery, and endarteriaectomy from the coronary artery (s) was performed during the operation according to intraoperative indications. Whole exome sequencing (SureSelectXT Human All Exon v.6+UTR) was carried out on an Illumina NextSeq 500 instrument (USA).

Results

Results. In 30 patients, 29 single-­nucleotide variants were found in the F5 gene. In patients with coronary atherosclerosis, rs9332701 of the F5 gene is 3.33 times more common, and rs6027 is 1.67 times more common than in the population. And rs184663825 was found in 3.33% of cases, while its occurrence in the population is 0.05%. For variants rs6034 and rs144979314, a possible damaging effect on the protein product is shown.

Conclusion

Conclusion. The single-­nucleotide variants rs9332701, rs6027, rs184663825, rs6034, rs144979314 of the F5 gene are of interest for inclusion in the genetic panels for the analysis of risk factors for the development of acute coronary syndrome.

ген F5фактор Vrs9332701rs6027rs184663825rs6034rs144979314коронарный атеросклерозF5 genefactor Vrs9332701rs6027rs184663825rs6034rs144979314coronary atherosclerosisИсследование выполнено при финансовой поддержке гранта Президента РФ по поддержке ведущих научных школ НШ 2595.2020.7ReferencesNeuenschwander P.F. Coagulation cascade: Factor V. In: Encyclopedia of Respiratory Medicine, Four-Volume Set, Elsevier Inc.; 2006: 490–494. doi: 10.1016/B0–12–370879–6/00083–1Neuenschwander P.F. Coagulation cascade: Factor V. In: Encyclopedia of Respiratory Medicine, Four-Volume Set, Elsevier Inc.; 2006: 490–494. doi: 10.1016/B0–12–370879–6/00083–1NCBI. F5 coagulation factor V [Homo sapiens (human)] — Gene — NCBI. Gene. 2016.NCBI. F5 coagulation factor V [Homo sapiens (human)] — Gene — NCBI. Gene. 2016.Williamson D., Brown K., Luddington R. et al. Factor V cambridge: A new mutation (Arg306→Thr) associated with resistance to activated protein C. Blood, 1998; 91 (4): 1140– 1144. doi: 10.1182/blood.v91.4.1140Williamson D., Brown K., Luddington R. et al. Factor V cambridge: A new mutation (Arg306→Thr) associated with resistance to activated protein C. Blood, 1998; 91 (4): 1140– 1144. doi: 10.1182/blood.v91.4.1140Nogami K., Shinozawa K., Ogiwara K. et al. Novel FV mutation (W1920R, FVNara) associated with serious deep vein thrombosis and more potent APC resistance relative to FVLeiden. Blood, 2014; 123 (15): 2420–2428. doi: 10.1182/blood2013–10–530089Nogami K., Shinozawa K., Ogiwara K. et al. Novel FV mutation (W1920R, FVNara) associated with serious deep vein thrombosis and more potent APC resistance relative to FVLeiden. Blood, 2014; 123 (15): 2420–2428. doi: 10.1182/blood2013–10–530089Steen M., Norstrøm E.A., Tholander A.L. et al. Functional characterization of factor V–Ile359Thr: A novel mutation associated with thrombosis. Blood, 2004; 103 (9): 3381–3387. doi: 10.1182/blood2003–06–2092Steen M., Norstrøm E.A., Tholander A.L. et al. Functional characterization of factor V–Ile359Thr: A novel mutation associated with thrombosis. Blood, 2004; 103 (9): 3381–3387. doi: 10.1182/blood2003–06–2092Mumford A.D., McVey J.H., Morse C.V. et al. Factor V I359T: a novel mutation associated with thrombosis and resistance to activated protein C. Br. J. Haematol., 2003; 123 (3): 496–501. doi: 10.1046/j.1365–2141.2003.04624.xMumford A.D., McVey J.H., Morse C.V. et al. Factor V I359T: a novel mutation associated with thrombosis and resistance to activated protein C. Br. J. Haematol., 2003; 123 (3): 496–501. doi: 10.1046/j.1365–2141.2003.04624.xPezeshkpoor B., Castoldi E., Mahler A. et al. Identification and functional characterization of a novel F5 mutation (Ala512Val, FVBonn) associated with activated protein C resistance. J. Thromb. Haemost, 2016; 14 (7): 1353–1363. doi: 10.1111/jth.13339Pezeshkpoor B., Castoldi E., Mahler A. et al. Identification and functional characterization of a novel F5 mutation (Ala512Val, FVBonn) associated with activated protein C resistance. J. Thromb. Haemost, 2016; 14 (7): 1353–1363. doi: 10.1111/jth.13339Reitsma P.H., Bernardi F., Doig R.G. et al. Protein C deficiency: A database of mutations, 1995 update. Thromb. Haemost, 1995; 73 (5): 876–889. doi: 10.1055/s 0038–1653885Reitsma P.H., Bernardi F., Doig R.G. et al. Protein C deficiency: A database of mutations, 1995 update. Thromb. Haemost, 1995; 73 (5): 876–889. doi: 10.1055/s 0038–1653885Simioni P., Scudeller A., Radossi P. et al. «Pseudo homozygous» activated protein C resistance due to double heterozygous factor V defects (Factor V Leiden mutation and type I quantitative factor V defect) associated with thrombosis: Report of two cases belonging to two unrelated kindreds. Thromb. Haemost, 1996; 75 (3): 422–426. doi: 10.1055/s 0038–1650290Simioni P., Scudeller A., Radossi P. et al. «Pseudo homozygous» activated protein C resistance due to double heterozygous factor V defects (Factor V Leiden mutation and type I quantitative factor V defect) associated with thrombosis: Report of two cases belonging to two unrelated kindreds. Thromb. Haemost, 1996; 75 (3): 422–426. doi: 10.1055/s 0038–1650290Zehnder J.L., Jain M. Recurrent thrombosis due to compound heterozygosity for factor V Leiden and factor V deficiency. Blood Coagul. Fibrinolysis, 1996; 7 (3): 361–2. doi: 10.1097/00001721–199604000–00012Zehnder J.L., Jain M. Recurrent thrombosis due to compound heterozygosity for factor V Leiden and factor V deficiency. Blood Coagul. Fibrinolysis, 1996; 7 (3): 361–2. doi: 10.1097/00001721–199604000–00012Guasch J.F., Lensen R.P.M., Bertina R.M. Molecular characterization of a type I quantitative factor V deficiency in a thrombosis patient that is «pseudo homozygous» for activated protein C resistance. Thromb Haemost, 1997; 77 (2): 252–257. doi: 10.1055/s 0038–1655948Guasch J.F., Lensen R.P.M., Bertina R.M. Molecular characterization of a type I quantitative factor V deficiency in a thrombosis patient that is «pseudo homozygous» for activated protein C resistance. Thromb Haemost, 1997; 77 (2): 252–257. doi: 10.1055/s 0038–1655948Simioni P., Castoldi E., Lunghi B. et al. An underestimated combination of opposites resulting in enhanced thrombotic tendency. Blood, 2005; 106 (7): 2363–2365. doi: 10.1182/blood2005–04–1461Simioni P., Castoldi E., Lunghi B. et al. An underestimated combination of opposites resulting in enhanced thrombotic tendency. Blood, 2005; 106 (7): 2363–2365. doi: 10.1182/blood2005–04–1461Brugge J.M., Simioni P., Bernardi F. et al. Expression of the normal factor V allele modulates the APC resistance phenotype in heterozygous carriers of the factor V Leiden mutation. J. Thromb. Haemost., 2005; 3 (12): 2695–2702. doi: 10.1111/j.1538–7836.2005.01634.xBrugge J.M., Simioni P., Bernardi F. et al. Expression of the normal factor V allele modulates the APC resistance phenotype in heterozygous carriers of the factor V Leiden mutation. J. Thromb. Haemost., 2005; 3 (12): 2695–2702. doi: 10.1111/j.1538–7836.2005.01634.xDuckers C., Simioni P., Tormene D. et al. Factor V Leiden pseudo-homozygotes have a more pronounced hypercoagulable state than factor V Leiden homozygotes. J. Thromb. Haemost., 2011; 9: 864–867. doi: 10.1111/j.1538–7836.2011.04205.xDuckers C., Simioni P., Tormene D. et al. Factor V Leiden pseudo-homozygotes have a more pronounced hypercoagulable state than factor V Leiden homozygotes. J. Thromb. Haemost., 2011; 9: 864–867. doi: 10.1111/j.1538–7836.2011.04205.xRidker P.M., Hennekens C.H., Lindpaintner K. et al. Mutation in the gene coding for coagulation factor v and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N. Engl. J. Med., 1995; 332 (14): 912–917. doi: 10.1056/nejm199504063321403Ridker P.M., Hennekens C.H., Lindpaintner K. et al. Mutation in the gene coding for coagulation factor v and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N. Engl. J. Med., 1995; 332 (14): 912–917. doi: 10.1056/nejm199504063321403LeeD.H., HendersonP.A., BlajchmanM.A.Prevalence of factor V Leiden in a Canadian blood donor population. CMAJ, 1996; 155 (3): 285–289.LeeD.H., HendersonP.A., BlajchmanM.A.Prevalence of factor V Leiden in a Canadian blood donor population. CMAJ, 1996; 155 (3): 285–289.Ridker P.M. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. JAMA, 1997; 277 (16): 1305. doi: 10.1001/jama.1997.03540400055031Ridker P.M. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. JAMA, 1997; 277 (16): 1305. doi: 10.1001/jama.1997.03540400055031Biasiutti F.D., Merlo C., Furlan M. et al. No association of APC resistance with myocardial infarction. Blood Coagul. Fibrinolysis, 1995; 6 (5): 456–459. doi: 10.1097/00001721–199507000–00013Biasiutti F.D., Merlo C., Furlan M. et al. No association of APC resistance with myocardial infarction. Blood Coagul. Fibrinolysis, 1995; 6 (5): 456–459. doi: 10.1097/00001721–199507000–00013Kontula K., Ylikorkala A., Miettinen H. et al. Arg506GIn factor V mutation (factor V Leiden) in patients with ischaemic cerebrovascular disease and survivors of myocardial infarction. Thromb. Haemost, 1995; 73 (04): 558–560. doi: 10.1055/s 0038–1653820Kontula K., Ylikorkala A., Miettinen H. et al. Arg506GIn factor V mutation (factor V Leiden) in patients with ischaemic cerebrovascular disease and survivors of myocardial infarction. Thromb. Haemost, 1995; 73 (04): 558–560. doi: 10.1055/s 0038–1653820Longstreth W.T., Rosendaal F.R., Siscovick D.S. et al. Risk of stroke in young women and two prothrombotic mutations: Factor V Leiden and prothrombin gene variant (G20210A). Stroke, 1998; 29 (3): 577–580. doi: 10.1161/01.STR.29.3.577Longstreth W.T., Rosendaal F.R., Siscovick D.S. et al. Risk of stroke in young women and two prothrombotic mutations: Factor V Leiden and prothrombin gene variant (G20210A). Stroke, 1998; 29 (3): 577–580. doi: 10.1161/01.STR.29.3.577Cushman M., Rosendaal F.R., Psaty B.M. et al. Factor V Leiden is not a risk factor for arterial vascular disease in the elderly: Results from the Cardiovascular Health Study. Thromb. Haemost., 1998; 79 (5): 912–915. doi: 10.1055/s 0037–1615092Cushman M., Rosendaal F.R., Psaty B.M. et al. Factor V Leiden is not a risk factor for arterial vascular disease in the elderly: Results from the Cardiovascular Health Study. Thromb. Haemost., 1998; 79 (5): 912–915. doi: 10.1055/s 0037–1615092Juul K., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R. et al. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 meta-analyses. Blood, 2002; 100 (1): 3–10. doi: 10.1182/blood2002–01–0111Juul K., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R. et al. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 meta-analyses. Blood, 2002; 100 (1): 3–10. doi: 10.1182/blood2002–01–0111Ye Z., Liu E.H.C., Higgins J.P.T. et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: Meta-analysis of 66155 cases and 91 307 controls. Lancet, 2006; 367 (9511): 651–658. doi: 10.1016/S0140–6736(06)68263–9Ye Z., Liu E.H.C., Higgins J.P.T. et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: Meta-analysis of 66155 cases and 91 307 controls. Lancet, 2006; 367 (9511): 651–658. doi: 10.1016/S0140–6736(06)68263–9Mannucci P.M., Asselta R., Duga S. et al. The association of factor V Leiden with myocardial infarction is replicated in 1880 patients with premature disease. J. Thromb. Haemost., 2010; 8 (10): 2116–2121. doi: 10.1111/j.1538–7836.2010.03982.xMannucci P.M., Asselta R., Duga S. et al. The association of factor V Leiden with myocardial infarction is replicated in 1880 patients with premature disease. J. Thromb. Haemost., 2010; 8 (10): 2116–2121. doi: 10.1111/j.1538–7836.2010.03982.xLalouschek W., Schillinger M., Hsieh K. et al. Matched case-control study on factor V Leiden and the prothrombin G20210A mutation in patients with ischemic stroke/transient ischemic attack up to the age of 60 years. Stroke, 2005; 36 (7): 1405– 1409. doi: 10.1161/01.STR.0000170635.45745.b8Lalouschek W., Schillinger M., Hsieh K. et al. Matched case-control study on factor V Leiden and the prothrombin G20210A mutation in patients with ischemic stroke/transient ischemic attack up to the age of 60 years. Stroke, 2005; 36 (7): 1405– 1409. doi: 10.1161/01.STR.0000170635.45745.b8Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M. et al. Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases the risk of myocardial infarction in young women. Blood, 1997; 89 (8): 2817–2821. doi: 10.1182/blood.v89.8.2817Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M. et al. Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases the risk of myocardial infarction in young women. Blood, 1997; 89 (8): 2817–2821. doi: 10.1182/blood.v89.8.2817Becker S., Heller C., Gropp F. et al. Thrombophilic disorders in children with cerebral infarction. Lancet, 1998; 352 (9142): 1756–1757. doi: 10.1016/s0140–6736(05)79830–5Becker S., Heller C., Gropp F. et al. Thrombophilic disorders in children with cerebral infarction. Lancet, 1998; 352 (9142): 1756–1757. doi: 10.1016/s0140–6736(05)79830–5Sambrook J., Russell D.W. Purification of Nucleic Acids by Extraction with Phenol: Chloroform. Cold Spring Harb. Protoc., 2006; 2006 (1): pdb. prot4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455Sambrook J., Russell D.W. Purification of Nucleic Acids by Extraction with Phenol: Chloroform. Cold Spring Harb. Protoc., 2006; 2006 (1): pdb. prot4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med., 2015; 17 (5): 405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med., 2015; 17 (5): 405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30ScanaviniD., GirelliD., LunghiB. et al. Modulation of factor V levels in plasma by polymorphisms in the C2 domain. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004; 24 (1): 200–206. doi: 10.1161/01.ATV.0000109750.34073.f6ScanaviniD., GirelliD., LunghiB. et al. Modulation of factor V levels in plasma by polymorphisms in the C2 domain. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004; 24 (1): 200–206. doi: 10.1161/01.ATV.0000109750.34073.f6Tang W., Schwienbacher C., Lopez L.M. et al. Genetic associations for activated partial thromboplastin time and prothrombin time, their gene expression profiles, and risk of coronary artery disease. Am. J. Hum. Genet, 2012; 91 (1): 152–162. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.05.009Tang W., Schwienbacher C., Lopez L.M. et al. Genetic associations for activated partial thromboplastin time and prothrombin time, their gene expression profiles, and risk of coronary artery disease. Am. J. Hum. Genet, 2012; 91 (1): 152–162. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.05.009Weng L.C., Cushman M., Pankow J.S. et al. A genetic association study of activated partial thromboplastin time in European Americans and African Americans: The ARIC Study. Hum. Mol. Genet, 2015; 24 (8): 2401–2408. doi: 10.1093/hmg/ddu732Weng L.C., Cushman M., Pankow J.S. et al. A genetic association study of activated partial thromboplastin time in European Americans and African Americans: The ARIC Study. Hum. Mol. Genet, 2015; 24 (8): 2401–2408. doi: 10.1093/hmg/ddu732Suhre K., Arnold M., Bhagwat A.M. et al. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nat. Commun., 2017; 8 (1): 1–14. doi: 10.1038/ncomms14357Suhre K., Arnold M., Bhagwat A.M. et al. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nat. Commun., 2017; 8 (1): 1–14. doi: 10.1038/ncomms14357Al-Numair N.S., Ramzan K., Saleh M. et al. First description of the molecular and clinical characterization of hereditary factor V deficiency in Saudi Arabia. Blood Coagul. Fibrinolysis, 2019; 30 (5): 224–232. doi: 10.1097/MBC.0000000000000828Al-Numair N.S., Ramzan K., Saleh M. et al. First description of the molecular and clinical characterization of hereditary factor V deficiency in Saudi Arabia. Blood Coagul. Fibrinolysis, 2019; 30 (5): 224–232. doi: 10.1097/MBC.0000000000000828Segers O., Simioni P., Tormene D. et al. Genetic modulation of the FVLeiden/normal FV ratio and risk of venous thrombosis in factor V Leiden heterozygotes. J. Thromb. Haemost., 2012; 10 (1): 73–80. doi: 10.1111/j.1538–7836.2011.04546.xSegers O., Simioni P., Tormene D. et al. Genetic modulation of the FVLeiden/normal FV ratio and risk of venous thrombosis in factor V Leiden heterozygotes. J. Thromb. Haemost., 2012; 10 (1): 73–80. doi: 10.1111/j.1538–7836.2011.04546.xCutler J.A., Patel R., Rangarajan S. et al. Molecular characterization of 11 novel mutations in patients with heterozygous and homozygous FV deficiency. Haemophilia, 2010; 16 (6): 937– 942. doi: 10.1111/j.1365–2516.2010.02330.xCutler J.A., Patel R., Rangarajan S. et al. Molecular characterization of 11 novel mutations in patients with heterozygous and homozygous FV deficiency. Haemophilia, 2010; 16 (6): 937– 942. doi: 10.1111/j.1365–2516.2010.02330.xVos H. L. Inherited defects of coagulation factor V: The thrombotic side. J. Thromb. Haemost., 2006; 4: 35–40. doi: 10.1111/j.1538–7836.2005.01572.xVos H. L. Inherited defects of coagulation factor V: The thrombotic side. J. Thromb. Haemost., 2006; 4: 35–40. doi: 10.1111/j.1538–7836.2005.01572.xYamazaki T., Nicolaes G.A.F., Sørensen K.W. et al. Molecular basis of quantitative factor V deficiency associated with factor V R2 haplotype. Blood, 2002; 100 (7): 2515–2521. doi: 10.1182/blood.V100.7.2515Yamazaki T., Nicolaes G.A.F., Sørensen K.W. et al. Molecular basis of quantitative factor V deficiency associated with factor V R2 haplotype. Blood, 2002; 100 (7): 2515–2521. doi: 10.1182/blood.V100.7.2515Khidri F. F., Waryah Y. M., Ali F. K. et al. MTHFR and F5 genetic variations have association with preeclampsia in Pakistani patients: A case control study. BMC Med. Genet., 2019; 20 (1): 163. doi: 10.1186/s12881–019–0905–9Khidri F. F., Waryah Y. M., Ali F. K. et al. MTHFR and F5 genetic variations have association with preeclampsia in Pakistani patients: A case control study. BMC Med. Genet., 2019; 20 (1): 163. doi: 10.1186/s12881–019–0905–9Пат. 2502474РФ. Способ генетической диагностики неблагоприятных исходов у больных в течение одного года после острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST. О.Л. Барбараш, М.В. Зыков, Е.В. Кулиш и др. Опубл. 27.12.2013.Пат. 2502474РФ. Способ генетической диагностики неблагоприятных исходов у больных в течение одного года после острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST. О.Л. Барбараш, М.В. Зыков, Е.В. Кулиш и др. Опубл. 27.12.2013.Толмачева А. А., Рагино Ю. И., Максимов В. Н. и др. Способ определения риска развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST с использованием генетических маркеров. Пат. 2019129933 РФ. Опубл. 17.01.2020.Толмачева А. А., Рагино Ю. И., Максимов В. Н. и др. Способ определения риска развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST с использованием генетических маркеров. Пат. 2019129933 РФ. Опубл. 17.01.2020.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.