aterosklerozАтеросклерозAteroscleroz2078-256X2949-3633НИИТПМ-филиал ИЦиГ СО РАН10.15372/ATER20190404ateroskleroz-364Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESCоматический мозаицизм и структурная вариабельность гена GBP3 при атеросклерозеSomatic mosaicism and structural variability of GBP3 gene in atherosclerosisСлепцовА. А.SleptsovA. A.

Слепцов Алексей Анатольевич – канд. мед. наук, м.н.с. лаборатории популяционной генетики

634050, г. Томск, ул. Набережная реки Ушайки, 10

634050, Tomsk, Naberezhnaya reki Ushayky, 10

alexei.sleptcov@medgenetics.ruНазаренкоМ. С.NazarenkoM. S.

Назаренко Мария Сергеевна – д-р мед. наук, рук. лаборатории популяционной генетики Научноисследовательского института медицинской генетики ФГБНУ РАН; асс. кафедры медицинской генетики ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

634050, г. Томск, ул. Набережная реки Ушайки, 10; 

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

634050, Tomsk, Naberezhnaya reki Ushayky, 10; 

634050, Tomsk, Moskovsky path, 2

maria.nazarenko@medgenetics.ruЗайцеваА. В.ZaitsevaA. V.

Зайцева Анна Владимировна – студентка 5-го курса медико-биологического факультета

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

634050, Tomsk, Moskovsky path, 2

zaitseva16101996@yandex.ruКазанцевА. Н.KazantsevA. N.

Казанцев Антон Николаевич – врач-сердечно-сосудистый хирург нейрохирургического отделения

650002, г. Кемерово, Сосновый б-р, 6

 

650002, Kemerovo, Sosnovy blvd., 6

dr.antonio.kazantsev@mail.ruБурковН. Н.BurkovN. N.

Бурков Николай Николаевич – канд. мед. наук, врач-сердечно-сосудистый хирург нейрохирургического отделения

650002, г. Кемерово, Сосновый б-р, 6

 

650002, Kemerovo, Sosnovy blvd., 6

burkovn79@mail.ruБарбарашО. Л.BarbarashO. L.

 

Барбараш Ольга Леонидовна – д-р мед. наук, проф., директор

650002, г. Кемерово, Сосновый б-р, 6

 

650002, Kemerovo, Sosnovy blvd., 6

olb61@mail.ruПузыревВ. П.PuzyrevV. P.

Пузырев Валерий Павлович – д-р мед. наук, проф., академик РАН, научный руководитель НИИ медицинской генетики ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр академии наук», зав. кафедрой медицинской генетики ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

634050, г. Томск, ул. Набережная реки Ушайки, 10; 

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

634050, Tomsk, Naberezhnaya reki Ushayky, 10; 

634050, Tomsk, Moskovsky path, 2

p.valery@medgenetics.ruНИИ медицинской генетики ФГБНУ Томский национальный исследовательский медицинский центр РАНРоссия1. Shia W.-C., Ku T.H., Tsao Y.M. et al. Genetic copy number variants in myocardial infarction patients with hyperlipidemia // BMC Genomics. 2011. Vol. 12, Suppl 3. P. S23. 2. Marques F.Z., Prestes P.R., Pinheiro L.B. et al. Measurement of absolute copy number variation reveals association with essential hypertension // BMC Med. Genomics. 2014. Vol. 7. P. 44. 3. Boon-Peng H., Mat Jusoh J.A., Marshall C.R. et al. Rare copy number variants identified suggest the regulating pathways in hypertension-related left ventricular hypertrophy // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 3. P. e0148755. 4. Glessner J.T. et al. CNV association of diverse clinical phenotypes from eMERGE reveals novel disease biology underlying cardiovascular disease // Int. J. Cardiol. 2019. doi: DOI10.1016/j.ijcard.2019.07.058 5. Nazarenko M.S., Sleptcov A.A., Lebedev I.N. et al. Genomic structural variations for cardiovascular and metabolic comorbidity // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. P. 41268. 6. Tretina K., Park E.S., Maminska A., MacMicking J.D. Interferon-induced guanylate-binding proteins: Guardians of host defense in health and disease // J. Exp. Med. 2019. Vol. 216, N 3. P. 482–500. 7. Xie G., Myint P.K., Voora D. et al. Genome-wide association study on progression of carotid artery intima media thickness over 10 years in a Chinese cohort // Atherosclerosis. 2015. Vol. 243, N 1. P. 30–37. 8. Goo Y.-H., Son S.H., Yechoor V.K., Paul A. Transcriptional profiling of foam cells reveals induction of guanylate-binding proteins following Western diet acceleration of atherosclerosis in the absence of global changes in inflammation // J. Am. Heart Assoc. Vol. 5, N 4. P. e002663. 9. Forsberg L.A., Gisselsson D., Dumanski J.P. Mosaicism in health and disease clones picking up speed // Nat. Rev. Genet. 2017. Vol. 18, N 2. P. 128–142. 10. Sambrook J., Russell D.W. Molecular cloning. A laboratory manual. 3 vol. N.Y.: Cold Spring Harbor, 2001. 11. Zhou B., Haney M.S., Zhu X. et al. Detection and quantification of mosaic genomic DNA variation in primary somatic tissues using ddPCR: Analysis of mosaic transposable-element insertions, copy-number variants, and single-nucleotide variants // Methods Mol. Biol. 2018. Vol. 1768. P. 173–190. 12. Fujiki K., Shirahige K., Kaur M. et al. Mosaic ratio quantification of isochromosome 12p in PallisterKillian syndrome using droplet digital PCR // Mol. Genet. Genomic Med. 2016. Vol. 4, N 3. P. 257–261. 13. Mills R.E., Walter K., Stewart C. et al. Mapping copy number variation by population-scale genome sequencing // Nature. 2011. Vol. 470, N 7332. P. 59–65. 14. Park H., Kim J.I., Ju Y.S. et al. Discovery of common Asian copy number variants using integrated high-resolution array CGH and massively parallel DNA sequencing // Nat. Genet. 2010. Vol. 42, N 5. P. 400–405. 15. Steensma D.P., Bejar R., Jaiswal S. et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes // Blood. 2015. Vol. 126, N 1. P. 9–16.Russian FederationНИИ медицинской генетики ФГБНУ Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН; ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияResearch Institute of Medical Genetics of Tomsk National Research Medical Center of RAS; Siberian State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian FederationФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияSiberian State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian FederationФГБНУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеванийРоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesRussian FederationНИИ медицинской генетики ФГБНУ Томский национальный ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава исследовательский медицинский центр РАНРоссияResearch Institute of Medical Genetics of Tomsk National Research Medical Center of RAS; Siberian State Medical University of Minzdrav of RussiaRussian Federation2019250420201544651Copyright © Слепцов А.А., Назаренко М.С., Зайцева А.В., Казанцев А.Н., Бурков Н.Н., Барбараш О.Л., Пузырев В.П., 20202020Слепцов А.А., Назаренко М.С., Зайцева А.В., Казанцев А.Н., Бурков Н.Н., Барбараш О.Л., Пузырев В.П.Sleptsov A.A., Nazarenko M.S., Zaitseva A.V., Kazantsev A.N., Burkov N.N., Barbarash O.L., Puzyrev V.P.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ateroskleroz.elpub.ru/jour/article/view/364

Цель исследования заключалась в сравнительном анализе вариаций по числу копий участков ДНК (CNV) в гене GBP3 в лейкоцитах и артериях пациентов с каротидным атеросклерозом. Материалом послужили парные образцы крови и атеросклеротические бляшки сонных артерий, полученные от пациентов с каротидным атеросклерозом (n = 94). Оценка CNV выполнялась с помощью цифровой капельной ПЦР. Показано, что у пациентов с каротидным атеросклерозом частота CNV в гене GBP3 в лейкоцитах крови составляет 44 %. CNVделеция в гомозиготном состоянии выявлена у 5 (5,3 %) пациентов, а в гетерозиготном – у 36 (38,3 %). CNV-амплификация в том же регионе идентифицирована у одного больного. Соматический мозаицизм при сравнении образцов ДНК тканей атеросклеротической бляшки и лейкоцитов периферической крови обнаружен у 12 (13 %) пациентов. Мозаичные CNVделеции преобладали в лейкоцитах периферической крови, в то время как CNV-амплификации – напротив, в атеросклеротических бляшках. Соматический мозаицизм по гену GBP3 при атеросклерозе широко представлен и имеет различное соотношение клонов, несущих тот или иной тип CNV по гену GBP3.

The goal of the study was to analyze copy number variation (CNV) in the GBP3 gene between white blood cells and atherosclerotic plaques of patients with carotid atherosclerosis. The material was both blood samples and atherosclerotic plaques obtained from the same patients with carotid atherosclerosis (n = 94). Assessment of CNV was performed using digital droplet PCR. As a result, it was shown that among 94 patients with carotid atherosclerosis, the CNV frequency was 44 % in the GBP3 gene in leukocytes. Deletion was detected in 5 (5.3 %) patients, and loss in 36 (38.3 %) patients. The gain was identified in one patient. Somatic mosaicism was found in 12 (13 %) of patients, comparing DNA samples of atherosclerotic plaque tissue and white blood cells from the same patients. Mosaic copy number losses predominantly were detected in white blood cells, in contrast mosaic copy number gains were identified in atherosclerotic plaques. Somatic mosaicism of the GBP3 gene is widespread in atherosclerosis. Different ratio of mosaic clones carrying certain type of CNV in GBP3 gene is presented.

вариации числа копий участков ДНКатеросклерозGBP3цифровая капельная ПЦРсоматический мозаицизмcopy number variationatherosclerosisGBP3ddPCRsomatic mosaicismReferencesShia W.-C., Ku T.H., Tsao Y.M. et al. Genetic copy number variants in myocardial infarction patients with hyperlipidemia // BMC Genomics. 2011. Vol. 12, Suppl 3. P. S23.Shia W.-C., Ku T.H., Tsao Y.M. et al. Genetic copy number variants in myocardial infarction patients with hyperlipidemia // BMC Genomics. 2011. Vol. 12, Suppl 3. P. S23.Marques F.Z., Prestes P.R., Pinheiro L.B. et al. Measurement of absolute copy number variation reveals association with essential hypertension // BMC Med. Genomics. 2014. Vol. 7. P. 44.Marques F.Z., Prestes P.R., Pinheiro L.B. et al. Measurement of absolute copy number variation reveals association with essential hypertension // BMC Med. Genomics. 2014. Vol. 7. P. 44.Boon-Peng H., Mat Jusoh J.A., Marshall C.R. et al. Rare copy number variants identified suggest the regulating pathways in hypertension-related left ventricular hypertrophy // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 3. P. e0148755.Boon-Peng H., Mat Jusoh J.A., Marshall C.R. et al. Rare copy number variants identified suggest the regulating pathways in hypertension-related left ventricular hypertrophy // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 3. P. e0148755.Glessner J.T. et al. CNV association of diverse clinical phenotypes from eMERGE reveals novel disease biology underlying cardiovascular disease // Int. J. Cardiol. 2019. doi: DOI10.1016/j.ijcard.2019.07.058Glessner J.T. et al. CNV association of diverse clinical phenotypes from eMERGE reveals novel disease biology underlying cardiovascular disease // Int. J. Cardiol. 2019. doi: DOI10.1016/j.ijcard.2019.07.058Nazarenko M.S., Sleptcov A.A., Lebedev I.N. et al. Genomic structural variations for cardiovascular and metabolic comorbidity // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. P. 41268.Nazarenko M.S., Sleptcov A.A., Lebedev I.N. et al. Genomic structural variations for cardiovascular and metabolic comorbidity // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. P. 41268.Tretina K., Park E.S., Maminska A., MacMicking J.D. Interferon-induced guanylate-binding proteins: Guardians of host defense in health and disease // J. Exp. Med. 2019. Vol. 216, N 3. P. 482–500.Tretina K., Park E.S., Maminska A., MacMicking J.D. Interferon-induced guanylate-binding proteins: Guardians of host defense in health and disease // J. Exp. Med. 2019. Vol. 216, N 3. P. 482–500.Xie G., Myint P.K., Voora D. et al. Genome-wide association study on progression of carotid artery intima media thickness over 10 years in a Chinese cohort // Atherosclerosis. 2015. Vol. 243, N 1. P. 30–37.Xie G., Myint P.K., Voora D. et al. Genome-wide association study on progression of carotid artery intima media thickness over 10 years in a Chinese cohort // Atherosclerosis. 2015. Vol. 243, N 1. P. 30–37.Goo Y.-H., Son S.H., Yechoor V.K., Paul A. Transcriptional profiling of foam cells reveals induction of guanylate-binding proteins following Western diet acceleration of atherosclerosis in the absence of global changes in inflammation // J. Am. Heart Assoc. Vol. 5, N 4. P. e002663.Goo Y.-H., Son S.H., Yechoor V.K., Paul A. Transcriptional profiling of foam cells reveals induction of guanylate-binding proteins following Western diet acceleration of atherosclerosis in the absence of global changes in inflammation // J. Am. Heart Assoc. Vol. 5, N 4. P. e002663.Forsberg L.A., Gisselsson D., Dumanski J.P. Mosaicism in health and disease clones picking up speed // Nat. Rev. Genet. 2017. Vol. 18, N 2. P. 128–142.Forsberg L.A., Gisselsson D., Dumanski J.P. Mosaicism in health and disease clones picking up speed // Nat. Rev. Genet. 2017. Vol. 18, N 2. P. 128–142.Sambrook J., Russell D.W. Molecular cloning. A laboratory manual. 3 vol. N.Y.: Cold Spring Harbor, 2001.Sambrook J., Russell D.W. Molecular cloning. A laboratory manual. 3 vol. N.Y.: Cold Spring Harbor, 2001.Zhou B., Haney M.S., Zhu X. et al. Detection and quantification of mosaic genomic DNA variation in primary somatic tissues using ddPCR: Analysis of mosaic transposable-element insertions, copy-number variants, and single-nucleotide variants // Methods Mol. Biol. 2018. Vol. 1768. P. 173–190.Zhou B., Haney M.S., Zhu X. et al. Detection and quantification of mosaic genomic DNA variation in primary somatic tissues using ddPCR: Analysis of mosaic transposable-element insertions, copy-number variants, and single-nucleotide variants // Methods Mol. Biol. 2018. Vol. 1768. P. 173–190.Fujiki K., Shirahige K., Kaur M. et al. Mosaic ratio quantification of isochromosome 12p in PallisterKillian syndrome using droplet digital PCR // Mol. Genet. Genomic Med. 2016. Vol. 4, N 3. P. 257–261.Fujiki K., Shirahige K., Kaur M. et al. Mosaic ratio quantification of isochromosome 12p in PallisterKillian syndrome using droplet digital PCR // Mol. Genet. Genomic Med. 2016. Vol. 4, N 3. P. 257–261.Mills R.E., Walter K., Stewart C. et al. Mapping copy number variation by population-scale genome sequencing // Nature. 2011. Vol. 470, N 7332. P. 59–65.Mills R.E., Walter K., Stewart C. et al. Mapping copy number variation by population-scale genome sequencing // Nature. 2011. Vol. 470, N 7332. P. 59–65.Park H., Kim J.I., Ju Y.S. et al. Discovery of common Asian copy number variants using integrated high-resolution array CGH and massively parallel DNA sequencing // Nat. Genet. 2010. Vol. 42, N 5. P. 400–405.Park H., Kim J.I., Ju Y.S. et al. Discovery of common Asian copy number variants using integrated high-resolution array CGH and massively parallel DNA sequencing // Nat. Genet. 2010. Vol. 42, N 5. P. 400–405.Steensma D.P., Bejar R., Jaiswal S. et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes // Blood. 2015. Vol. 126, N 1. P. 9–16.Steensma D.P., Bejar R., Jaiswal S. et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes // Blood. 2015. Vol. 126, N 1. P. 9–16.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.