aterosklerozАтеросклерозAteroscleroz2078-256X2949-3633НИИТПМ-филиал ИЦиГ СО РАНateroskleroz-25Research ArticleСтатьиПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ЛИПИДНОГО МЕТАБОЛИЗМА У ПАЦИЕНТОВ С МОНОГЕННЫМИ ФОРМАМИ САХАРНОГО ДИАБЕТАPOLYMORPHISM IN GENES INVOLVED IN LIPID METABOLISM IN MODY PATIENTSВоеводаМ. И.VoevodaM. I.2117409@mail.ruШахтшнейдерЕ. В.ShakhtshneiderE. V.noemail@neicon.ruОвсянниковаА. К.OvsyannikovaA. K.noemail@neicon.ruРымарО. Д.RymarO. D.noemail@neicon.ruИванощукД. Е.IvanoshchukD. E.noemail@neicon.ruКурильщиковА. М.KurilshikovA. M.noemail@neicon.ruРагиноЮ. И.RaginoYu. I.noemail@neicon.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины»; Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»Institute of Internal and Preventive Medicine; Institute Cytology and Genetics, RASФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины»Institute of Internal and Preventive MedicineФедеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук»Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, RAS201627092019124511Copyright © Воевода М.И., Шахтшнейдер Е.В., Овсянникова А.К., Рымар О.Д., Иванощук Д.Е., Курильщиков А.М., Рагино Ю.И., 20192019Воевода М.И., Шахтшнейдер Е.В., Овсянникова А.К., Рымар О.Д., Иванощук Д.Е., Курильщиков А.М., Рагино Ю.И.Voevoda M.I., Shakhtshneider E.V., Ovsyannikova A.K., Rymar O.D., Ivanoshchuk D.E., Kurilshikov A.M., Ragino Y.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ateroskleroz.elpub.ru/jour/article/view/25

Maturity onset diabetes of the young (MODY) - генетически обусловленная форма сахарного диабета, характеризующаяся аутосомно-доминантным типом наследования, началом заболевания в молодом возрасте и наличием первичного дефекта функции β-клеток поджелудочной железы. Клинические проявления MODY гетерогенны. Цель работы - выполнить анализ липидного профиля и полиморфизма генов, участвующих в метаболизме липидов, у пациентов с MODY. Материалы и методы: в исследование были включены пациенты с фенотипом MODY старше 18 лет - 11 человек. Пациентам выполнено полное клиническое обследование, биохимические (в том числе определение С-пептида, гликозилированного гемоглобина, антител к B-клеткам) и ультразвуковые исследования. С помощью технологии высокопроизводительного секвенирования были проанализированы следующие гены: HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8 и KCNJ11. Диабет MODY2 был подтвержден у 5 больных; MODY3, у 2 больных; MODY6, у 1 пациента; MODY8, у 2 пациентов; MODY12, у 1 пациента. Уровни липидов в плазме определяли по стандартной методике. В анализ включены гены липидного обмена APOA1, APOA2, АPOA4, АPOA5, APOB, APOC3, APOD, LDLR, LDLRAP1, LPL, PCSK9, SCARB1 и SREBF2. Результаты: гиперлипидемия диагностирована у пациентов с разными типами MODY -MODY2, MODY3 и MODY12. Выявлен Pro434Gln полиморфизм гена SREBF2 экзон 7 и полиморфизм Gly2Ser в гене SCARB1 экзоне 1. Определена нонсенс-мутация Ser474Ter в 9 экзоне гена LPL у 2 пациентов. Заключение: мутации в генах, участвующих в метаболизме липидов, могут приводить к нарушению липидного обмена у пациентов с MODY. Работа поддержана грантом Российского научного фонда, проект № 14-15-00496.

We have analyzed the lipid profile and polymorphism in the genes involved in lipid metabolism in patients with maturity onset diabetes of the young (MODY) in West Siberia, Russia. MODY is a heterogeneous group of disorders caused by mutations in different autosomal dominant genes with high penetration. MODY is characterized by a slow onset of symptoms, the absence of obesity, no ketosis, and no evidence of beta cell autoimmunity. Materials and methods: In the Clinical-Diagnostic Department of the Institute of Internal and Preventive Medicine, the eligible patients underwent a clinical examination, biochemical blood analysis, quantification of HbA1c, C-peptide, thyroid status, microalbuminuria testing, ultrasonography of the abdomen and kidneys, and blood glucose monitoring (MiniMed Paradigm, MMT-754). MODY2 diabetes was confirmed in 5 patients; MODY3, in 2 patients; MODY6, in 1 patient; MODY8, in 2 patients; MODY12, in 1 patient by sequencing. The plasma lipid levels were determined by standard enzymatic assays. The lipid metabolism genes ( APOA1, APOA2, APOA4, APOA5, APOB, APOC3, APOD, LDLR, LDLRAP1, LPL, PCSK9, SCARB1 and SREBF2 ) were analyzed. Results: Hyperlipidemia was detected in patients with MODY (MODY1, MODY2, MODY3 subtypes). We found the Pro434Gln polymorphism the SREBF2 gene exon 7 and the Gly2Ser polymorphism in the SCARB1 gene exon 1. We detected the Ser474Ter nonsense-mutation the LPL gene exon 9 in 2 patients. Conclusion: Polymorphism in the genes involved in lipid metabolism can cause the lipid disorder in MODY patients. Sequencing of the genes improved our understanding of the molecular basis of MODY phenotype and may help to provide the future personalized therapy.

сахарный диабетсахарный диабет зрелого типа у молодыхгиперлипидемияполиморфизм геновmaturity onset diabetes of the younghyperlipidemiapolymorphismgenesReferencesSteele A. M., Shields B. M., Wensley K. J., Colclough K., Ellard S., Hattersley A. T. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA. 2014; 311 (3): 279-86. doi:10.1001/jama. 2013.283980;Steele A. M., Shields B. M., Wensley K. J., Colclough K., Ellard S., Hattersley A. T. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA. 2014; 311 (3): 279-86. doi:10.1001/jama. 2013.283980;Murphy R., Ellard S., Hattersley A. T. Clinical implication of a molecular genetic classification of monogenic β - cell diabetes. Nature Clinical Practice. 2008; 4 (4): 200-213. doi: 10.1038/ncpendmet0778.Murphy R., Ellard S., Hattersley A. T. Clinical implication of a molecular genetic classification of monogenic β - cell diabetes. Nature Clinical Practice. 2008; 4 (4): 200-213. doi: 10.1038/ncpendmet0778.Bonnefond A. et al. Whole-exome sequencing and high throughput genotyping identified KCNJ11 as the thirteenth MODY gene. PloS one. - 2012. - Т. 7. - №. 6. - С. e37423;Bonnefond A. et al. Whole-exome sequencing and high throughput genotyping identified KCNJ11 as the thirteenth MODY gene. PloS one. - 2012. - Т. 7. - №. 6. - С. e37423;Edghill E. L. et al. Sequencing of candidate genes selected by beta cell experts in monogenic diabetes of unknown aetiology. Jop. - 2010. - Т. 11. - С. 14-17.Edghill E. L. et al. Sequencing of candidate genes selected by beta cell experts in monogenic diabetes of unknown aetiology. Jop. - 2010. - Т. 11. - С. 14-17.Осипов А. Г., Силкина С. Б., Правдина Е. А. и др. Факторы риска и относительный коронарный риск у лиц молодого возраста. Кардиоваск. тер. и проф. - 2012; 1: 41-2.Осипов А. Г., Силкина С. Б., Правдина Е. А. и др. Факторы риска и относительный коронарный риск у лиц молодого возраста. Кардиоваск. тер. и проф. - 2012; 1: 41-2.Овсянникова А. К, Рымар О. Д., Воевода М. И. Показатели липидного профиля у лиц молодого возраста с сахарным диабетом. Атеросклероз - 2014; Т. 10, № 3, С. 37-40.Овсянникова А. К, Рымар О. Д., Воевода М. И. Показатели липидного профиля у лиц молодого возраста с сахарным диабетом. Атеросклероз - 2014; Т. 10, № 3, С. 37-40.Feng Gao, Hao Luo, Zhiyao Fu, ChunTing Zhang, Ren Zhang Exome sequencing identifies novel ApoB loss-of-function mutations causing hypobetalipoproteinemia in type 1 diabetes. Acta Diabetol (2015) 52:531-537. DOI 10.1007/s00592-014-0687-7Feng Gao, Hao Luo, Zhiyao Fu, ChunTing Zhang, Ren Zhang Exome sequencing identifies novel ApoB loss-of-function mutations causing hypobetalipoproteinemia in type 1 diabetes. Acta Diabetol (2015) 52:531-537. DOI 10.1007/s00592-014-0687-7Goldberg I. J. Clinical review 124: diabetic dyslipidemia: causes and consequences. J Clin Endocrinol Metab (2001) 86 (3):965-971.Goldberg I. J. Clinical review 124: diabetic dyslipidemia: causes and consequences. J Clin Endocrinol Metab (2001) 86 (3):965-971.Mooradian A. D. Dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Nat Clin Pract Endocrinol Metab (2009) 5 (3):150-159.Mooradian A. D. Dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Nat Clin Pract Endocrinol Metab (2009) 5 (3):150-159.Adiels M., Boren J., Caslake M. J., Stewart P., Soro A., Westerbacka J., Wennberg B., Olofsson S. O., Packard C., Taskinen M. R. Overproduction of VLDL1 driven by hyperglycemia is a dominant feature of diabetic dyslipidemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2005) 25 (8):1697-1703.Adiels M., Boren J., Caslake M. J., Stewart P., Soro A., Westerbacka J., Wennberg B., Olofsson S. O., Packard C., Taskinen M. R. Overproduction of VLDL1 driven by hyperglycemia is a dominant feature of diabetic dyslipidemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2005) 25 (8):1697-1703.Haffner S. M. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care (2003) 26 (Suppl 1):S83 - S86.Haffner S. M. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care (2003) 26 (Suppl 1):S83 - S86.World Health Organization (2006) Definition and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Intermediate Hyperglycemia: Report of a WHO/IDF Consultation. World Health Organization, Geneva.World Health Organization (2006) Definition and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Intermediate Hyperglycemia: Report of a WHO/IDF Consultation. World Health Organization, Geneva.Sambrook J, Russell DW. Purification of nucleic acids by extraction with phenol: chloroform.// CSH Protoc.-2006. № 1Sambrook J, Russell DW. Purification of nucleic acids by extraction with phenol: chloroform.// CSH Protoc.-2006. № 1Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, Ramensky VE, Gerasimova A, et al. (2010) A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods 7: 248-249.Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, Ramensky VE, Gerasimova A, et al. (2010) A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods 7: 248-249.Xiong H. Y., Alipanahi B., Lee L. J., Bretschneider H., Merico D., Yuen R. K. C., Hua Y., Gueroussov S., Najafabadi H. S., Hughes T. R., Morris Q., Barash Y., A. R. Krainer, N. Jojic, S. W. Scherer, B. J. Blencowe, and B. J. Frey, “The human splicing code reveals new insights into the genetic determinants of disease,” Science (80-.)., vol. 347, no. 6218, p. 1254806 - , 2014.Xiong H. Y., Alipanahi B., Lee L. J., Bretschneider H., Merico D., Yuen R. K. C., Hua Y., Gueroussov S., Najafabadi H. S., Hughes T. R., Morris Q., Barash Y., A. R. Krainer, N. Jojic, S. W. Scherer, B. J. Blencowe, and B. J. Frey, “The human splicing code reveals new insights into the genetic determinants of disease,” Science (80-.)., vol. 347, no. 6218, p. 1254806 - , 2014.Ovsyannikova A. K., Rymar O. D., Shakhtshneider E. V., Klimontov W., Koroleva E. A., Myakina N. E., Voevoda M. I. ABCC8-related maturity-onset diabetes of the young (MODY12): clinical features and treatment perspective. Diabetes Therapy. 2016. Т. 7. № 3. С. 591-600.Ovsyannikova A. K., Rymar O. D., Shakhtshneider E. V., Klimontov W., Koroleva E. A., Myakina N. E., Voevoda M. I. ABCC8-related maturity-onset diabetes of the young (MODY12): clinical features and treatment perspective. Diabetes Therapy. 2016. Т. 7. № 3. С. 591-600.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4023https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4023M. M. Hoffmann, S. Jacob, D. Luft, R. M. Schmülling, K. Rett, W. März, H. U. Häring, S. Matthaei Type I hyperlipoproteinemia due to a novel loss of function mutation of lipoprotein lipase, Cys (239) -Trp, associated with recurrent severe pancreatitis. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000. 85 (12). P. 4795-4798.M. M. Hoffmann, S. Jacob, D. Luft, R. M. Schmülling, K. Rett, W. März, H. U. Häring, S. Matthaei Type I hyperlipoproteinemia due to a novel loss of function mutation of lipoprotein lipase, Cys (239) -Trp, associated with recurrent severe pancreatitis. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000. 85 (12). P. 4795-4798.Jaap Rip, Melchior C. Nierman, Colin J. Ross, Jan Wouter Jukema, Michael R. Hayden, John J. P. Kastelein, Erik S. G. Stroes, Jan Albert Kuivenhoven Lipoprotein Lipase S447X a Naturally Occurring Gain-of-Function Mutation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006. V. 26. P. 1236-1245.Jaap Rip, Melchior C. Nierman, Colin J. Ross, Jan Wouter Jukema, Michael R. Hayden, John J. P. Kastelein, Erik S. G. Stroes, Jan Albert Kuivenhoven Lipoprotein Lipase S447X a Naturally Occurring Gain-of-Function Mutation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006. V. 26. P. 1236-1245.Lopez-Miranda, J., Cruz, G., Gomez, P., Marin, C., Paz, E., Perez-Martinez, P., Fuentes, F. J., Ordovas, J. M., Perez-Jimenez, F. The influence of lipoprotein lipase gene variation on postprandial lipoprotein metabolism. // J. Clin. Endocr. Metab. 2004. V. 89. Р. 4721-4728.Lopez-Miranda, J., Cruz, G., Gomez, P., Marin, C., Paz, E., Perez-Martinez, P., Fuentes, F. J., Ordovas, J. M., Perez-Jimenez, F. The influence of lipoprotein lipase gene variation on postprandial lipoprotein metabolism. // J. Clin. Endocr. Metab. 2004. V. 89. Р. 4721-4728.Шахтшнейдер Е. В., Рагино Ю. И., Полонская Я. В., Каштанова Е. В., Воевода М. И. Ассоциация HindIII полиморфизма гена LPL с формированием липидного профиля сыворотки // Атеросклероз - 2014 - Том 10 - № 2, стр. 24-31Шахтшнейдер Е. В., Рагино Ю. И., Полонская Я. В., Каштанова Е. В., Воевода М. И. Ассоциация HindIII полиморфизма гена LPL с формированием липидного профиля сыворотки // Атеросклероз - 2014 - Том 10 - № 2, стр. 24-31C. Caussy, S. Charri, A. Meirhaeghe, J. Dallongeville, E. Lefai, S. Rome, C. Cuerq, V. Euthine, M. Delay, O. Marmontel, M. Di Filippo, M. Lagarde, P. Moulin, C. Marçais Multiple microRNA regulation of lipoprotein lipase gene abolished by 30UTR polymorphisms in a triglyceride-lowering haplotype harboring p. Ser474Ter. Atherosclerosis 246 (2016) 280e286.C. Caussy, S. Charri, A. Meirhaeghe, J. Dallongeville, E. Lefai, S. Rome, C. Cuerq, V. Euthine, M. Delay, O. Marmontel, M. Di Filippo, M. Lagarde, P. Moulin, C. Marçais Multiple microRNA regulation of lipoprotein lipase gene abolished by 30UTR polymorphisms in a triglyceride-lowering haplotype harboring p. Ser474Ter. Atherosclerosis 246 (2016) 280e286.Alegret M., Silvestre J. S. Pleiotropic effects of statins and related pharmacological experimental approaches. // Methods Find Exp Clin Pharmacol. - 2006 Nov; 28 (9): 627-56.Alegret M., Silvestre J. S. Pleiotropic effects of statins and related pharmacological experimental approaches. // Methods Find Exp Clin Pharmacol. - 2006 Nov; 28 (9): 627-56.Najafi-Shoushtari, S. H., Kristo, F., Li, Y., Shioda, T., Cohen, D. E., Gerszten, R. E., Naar, A. M. MicroRNA-33 and the SREBP host genes cooperate to control cholesterol homeostasis. Science 328: 1566- 1569, 2010.Najafi-Shoushtari, S. H., Kristo, F., Li, Y., Shioda, T., Cohen, D. E., Gerszten, R. E., Naar, A. M. MicroRNA-33 and the SREBP host genes cooperate to control cholesterol homeostasis. Science 328: 1566- 1569, 2010.Rayner, K. J., Suarez, Y., Davalos, A., Parathath, S., Fitzgerald, M. L., Tamehiro, N., Fisher, E. A., Moore, K. J., Fernandez-Hernando, C. MiR-33 contributes to the regulation of cholesterol homeostasis. Science 328: 1570-1573, 2010.Rayner, K. J., Suarez, Y., Davalos, A., Parathath, S., Fitzgerald, M. L., Tamehiro, N., Fisher, E. A., Moore, K. J., Fernandez-Hernando, C. MiR-33 contributes to the regulation of cholesterol homeostasis. Science 328: 1570-1573, 2010.Niemsiri V, et al. Impact of genetic variants in human scavenger receptor class B type I (SCARB1) on plasma lipid traits. Circ Cardiovasc Genet, 2014 Dec. PMID 25245032.Niemsiri V, et al. Impact of genetic variants in human scavenger receptor class B type I (SCARB1) on plasma lipid traits. Circ Cardiovasc Genet, 2014 Dec. PMID 25245032.Yang X, Sethi A, Yanek LR, Knapper C, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A, Becker DM, Mathias RA, Remaley AT, Becker LC SCARB1 Gene Variants Are Associated With the Phenotype of Combined High High-Density Lipoprotein Cholesterol and High Lipoprotein (a). Circ Cardiovasc Genet. 2016 Oct;9 (5):408-418. Epub 2016 Sep 20.Yang X, Sethi A, Yanek LR, Knapper C, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A, Becker DM, Mathias RA, Remaley AT, Becker LC SCARB1 Gene Variants Are Associated With the Phenotype of Combined High High-Density Lipoprotein Cholesterol and High Lipoprotein (a). Circ Cardiovasc Genet. 2016 Oct;9 (5):408-418. Epub 2016 Sep 20.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.