aterosklerozАтеросклерозAteroscleroz2078-256X2949-3633НИИТПМ-филиал ИЦиГ СО РАН10.52727/2078-256X-2023-19-4-369-377ateroskleroz-1008Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАссоциация полиморфизмов генов CSK, MTHFR, ACE, ADRA2B, TCF7L2 с дислипидемией среди коренного и некоренного населения Ханты-Мансийского автономного округа – ЮгрыAssociation of CSK, MTHFR, ACE, ADRA2B, TCF7L2 gene polymorphisms with dyslipidemia among indigenous and non-indigenous people of Khanty-Mansy Autonomous Okrug – Yugrahttps://orcid.org/0000-0002-0143-982XКорнееваЕ. В.KorneevaE. V.

Елена Викторовна Корнеева - кандидат медицинских наук, доцент.

628412, Сургут, просп. Ленина, 1

Elena V. Korneeva - candidate of medical sciences, associate professor.

1, Lenin ave., Surgut, 628412

evkorneeva39@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9425-413XВоеводаМ. И.VoevodaM. I.

Михаил Иванович Воевода - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН.

630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Mikhail I. Voevoda - doctor of medical sciences, professor, academician of the Russian Academy of Sciences.

2, Timakova str., Novosibirsk, 630117

director@frcftm.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3999-8501СемаевС. Е.SemaevS. E.

Сергей Евгеньевич Семаев - младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний.

630089, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Sergey E. Semaev - junior research assistant.

175/1, Boris Bogatkov str., Novosibirsk, 630089

niitpm.office@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7165-4496МаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

Владимир Николаевич Максимов - доктор медицинских наук, доцент, зав. лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний.

630089, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Vladimir N. Maksimov - doctor of medical sciences, associate professor, head of the laboratory of molecular genetic research of therapeutic diseases.

175/1, Boris Bogatkov str., Novosibirsk, 630089

medik11@mail.ruБюджетное учреждение высшего образования Ханты-Мансийского автономного округа – Югры «Сургутский государственный университет»РоссияSurgut State UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»РоссияFederal Research Center for Fundamental and Translational MedicineRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation202315122023194369377Copyright © Корнеева Е.В., Воевода М.И., Семаев С.Е., Максимов В.Н., 20232023Корнеева Е.В., Воевода М.И., Семаев С.Е., Максимов В.Н.Korneeva E.V., Voevoda M.I., Semaev S.E., Maksimov V.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ateroskleroz.elpub.ru/jour/article/view/1008

Рост сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и метаболического синдрома определяет актуальность ранней диагностики и профилактики нарушений липидного обмена путем выявления и изучения генетических маркеров предрасположенности к дислипидемиям в различных популяциях в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности.

Цель исследования – изучить ассоциации генов-кандидатов CSK, MTHFR, ACE, ADRA2B и TCF7L2 с дислипидемией среди молодого коренного и некоренного населения, проживающего в Ханты-Мансийском автономном округе – Югре.

Материал и методы

Материал и методы. Обследовано 863 молодых человека в возрасте 18–44 лет, клиническая группа представлена некоренными и коренными мужчинами и женщинами с метаболическим синдромом (n = 344), в группу сравнения включены некоренные и коренные мужчины и женщины без метаболического синдрома (n = 519). Проведено исследование липидного профиля и молекулярно-генетическое исследование методом полимеразной цепной реакции однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП): rs1378942 гена CSK, rs1801133 (С677Т) гена MTHFR, гена ADRA2B, rs7903146 гена TCF7L2, rs1799752 гена АСЕ.

Результаты

Результаты. У обследованных мужчин и женщин общей когорты обнаружена высокая частота гиперхолестеринемии (79,0 %), гипертриглицеридемии (65,8 %). Статистически значимые различия установлены в частоте дислипидемий у пациентов с метаболическим синдромом по этнической и половой принадлежности (p < 0,001). В общей когорте у мужчин с метаболическим синдромом гиперхолестеринемия ассоциирована с генотипом ТТ ОНП rs1801133 (С677Т) гена MTHFR (p = 0,039), у женщин – с генотипом DD гена ADRA2B (p = 0,010). У коренных мужчин клинической группы выявлена ассоциация гиперхолестеринемии с минорным аллелем Т гена MTHFR (p = 0,005), гипертриглицеридемии – с минорным аллелем Т гена MTHFR (p = 0,031) и аллелем Т гена TCF7L2 (p = 0,031). Среди коренных женщин клинической группы гиперхолестеринемия ассоциирована с носительством минорного аллеля Т гена CSK (p < 0,001), гипертриглицеридемия – с аллелем D гена ADRA2B (p = 0,046).

Заключение

Заключение. Носительство минорных аллелей Т гена MTHFR и D гена ADRA2B ассоциировано с гиперхолестеринемией среди обследованных молодых людей и статистически значимо выше в группе пациентов с метаболическим синдромом, а также среди коренных жителей Ханты-Мансийского автономного округа – Югра.

The increase in cardiovascular diseases and their complications, diabetes mellitus and metabolic syndrome determines the relevance of early diagnosis and prevention of lipid metabolism disorders by identifying and studying genetic markers of predisposition to dyslipidemia in various populations depending on gender, age and ethnicity.

Aim of the study was to investigate the associations of candidate genes CSK, MTHFR, ACE, ADRA2B and TCF7L2 with dyslipidemia in the young indigenous and non-indigenous population living in the Khanty-Mansy autonomous Okrug – Ugra.

Material and methods

Material and methods. 863 young people aged 18–44 years were examined, clinical population included nonindigenous and indigenous men and women with metabolic syndrome (n = 344), the comparison group included non-indigenous and indigenous men and women without metabolic syndrome (n = 519). A study of the lipid profile and molecular genetic study was carried out using the polymerase chain reaction method for single nucleotide polymorphisms (SNPs): rs1378942 of the gene CSK, rs1801133 (C677T) of the gene MTHFR, gene ADRA2B, rs7903146 of the gene TCF7L2, rs1799752 of the gene ACE.

Results

Results. A high frequency of hypercholesterolemia (79.0 %) and hypertriglyceridemia (65.8 %) was found in the examined men and women. Statistically significant differences were established in the frequency of dyslipidemia in patients with metabolic syndrome by ethnicity and gender (p < 0.001). In the general cohort of men with metabolic syndrome hypercholesterolemia is associated with the TT genotype of SNP rs1801133 (C677T) of the gene MTHFR (p = 0.039), in the women – with the DD genotype of the gene ADRA2B (p = 0.010). In indigenous men of the clinical group an association of hypercholesterolemia with the minor T allele of the gene MTHFR (p = 0.005), of hypertriglyceridemia – with the minor T allele of the gene MTHFR (p = 0.031) and the T allele of the gene TCF7L2 (p = 0.031) was revealed. Among indigenous women of the clinical group hypercholesterolemia is associated with carriage of the minor T allele of the gene CSK (p < 0.001) and hypertriglyceridemia – with the D allele of the gene ADRA2B (p = 0.046).

Conclusions

Conclusions. Carriage of minor alleles T of the MTHFR gene and D of the ADRA2B gene is associated with hypercholesterolemia among the examined young people and is statistically significantly higher in the group of patients with metabolic syndrome, as well as among indigenous residents of the KhantyMansiysk Autonomous Okrug – Ugra.

метаболический синдромдислипидемиягеныхантыгиперхолестеринемиягипертриглицеридемияmetabolic syndromedyslipidemiageneskhantyhypercholesterolemiahypertriglyceridemiaReferencesКлёсов Р.А., Степанова О.И. Генетические биомодели метаболического синдрома. Биомедицина, 2018; (1): 50–58.Klesov R.A., Stepanova O.I. Genetic biomodels of metabolic syndrome. J. Biomed., 2018; (1): 50–58. (In Russ.)Farooqi S., O’Rahilly S. Genetics of obesity in humans. Endocr. Rev., 2006; 27 (7): 710–718. doi: 10.1210/er.2006-0040Farooqi S., O’Rahilly S. Genetics of obesity in humans. Endocr. Rev., 2006; 27 (7): 710–718. doi: 10.1210/er.2006-0040Мулерова Т.А., Кузьмина А.А., Максимов В.Н., Воевода М.И., Огарков М.Ю. Взаимосвязь полиморфизмов генов ACE, ADRA2B, ADRB1, MTHFR И ENOS, ассоциированных с артериальной гипертензией, и нарушений липидного обмена. Атеросклероз и дислипидемии, 2017; 4 (29): 49–61.Mulerova T.A., Кuzmina A.A., Maksimov V.N., Voevoda M.I., Ogarkov M.Yu. Relationship of polymorphisms of ace, adra2b, adrb1 and enos genes associated with arterial hypertension and lipid metabolism disorders. The J. Atheroscler. and Dyslipidemias, 2017; 4 (29): 49–61. (In Russ.)Hiraoka M., Kagawa Y. Genetic polymorphisms and folate status. Congenit Anom (Kyoto), 2017; 57 (5): 142–149. doi: 10.1111/cga.12232Hiraoka M., Kagawa Y. Genetic polymorphisms and folate status. Congenit Anom (Kyoto), 2017; 57 (5): 142–149. doi: 10.1111/cga.12232Leclerc D., Christensen K.E., Cauvi O., Yang E., Fournelle F., Bahous R.H., Malysheva O.V., Deng L., Wu Q., Zhou Z., Gao Z.H., Chaurand P., Caudill M.A., Rozen R. Mild Methylenetetrahydrofolate Reductase Deficiency Alters Inflammatory and Lipid Pathways in Liver. Mol. Nutr. Food Res., 2019; 63 (3): e1801001. doi: 10.1002/mnfr.201801001Leclerc D., Christensen K.E., Cauvi O., Yang E., Fournelle F., Bahous R.H., Malysheva O.V., Deng L., Wu Q., Zhou Z., Gao Z.H., Chaurand P., Caudill M.A., Rozen R. Mild Methylenetetrahydrofolate Reductase Deficiency Alters Inflammatory and Lipid Pathways in Liver. Mol. Nutr. Food Res., 2019; 63 (3): e1801001. doi: 10.1002/mnfr.201801001An X., Yang Z., An Z. MiR-149 Compromises the Reactions of Liver Cells to Fatty Acid via its Polymorphism and Increases Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Risk by Targeting Methylene Tetrahydrofolate Reductase (MTHFR). Med. Sci. Monit., 2017; 16; 23: 2299–2307. doi: 10.12659/msm.901377An X., Yang Z., An Z. MiR-149 Compromises the Reactions of Liver Cells to Fatty Acid via its Polymorphism and Increases Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Risk by Targeting Methylene Tetrahydrofolate Reductase (MTHFR). Med. Sci. Monit., 2017; 16; 23: 2299–2307. doi: 10.12659/msm.901377Del Campo J.A., Gallego-Durán R., Gallego P., Grande L. Genetic and Epigenetic Regulation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Int. J. Mol. Sci., 2018, 19; 19 (3): 911. doi: 10.3390/ ijms19030911Del Campo J.A., Gallego-Durán R., Gallego P., Grande L. Genetic and Epigenetic Regulation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Int. J. Mol. Sci., 2018, 19; 19 (3): 911. doi: 10.3390/ ijms19030911Kim T.H., Lee Y., Lee Y.S., Gim J.A., Ko E., Yim S.Y., Jung Y.K., Kang S., Kim M.Y., Kim H., Kim B.H., Kim J.H., Seo Y.S., Yim H.J., Yeon J.E., Um S.H., Byun K.S. Circulating miRNA is a useful diagnostic biomarker for nonalcoholic steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease. Sci. Rep., 2021; 19; 11 (1): 14639. doi: 10.1038/s41598-021-94115-6Kim T.H., Lee Y., Lee Y.S., Gim J.A., Ko E., Yim S.Y., Jung Y.K., Kang S., Kim M.Y., Kim H., Kim B.H., Kim J.H., Seo Y.S., Yim H.J., Yeon J.E., Um S.H., Byun K.S. Circulating miRNA is a useful diagnostic biomarker for nonalcoholic steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease. Sci. Rep., 2021; 19; 11 (1): 14639. doi: 10.1038/s41598-021-94115-6Liu C.H., Ampuero J., Gil-Gómez A., Montero-Vallejo R., Rojas Á., Muñoz-Hernández R., Gallego-Durán R., Romero-Gómez M. miRNAs in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. J. Hepatol., 2018; 69 (6): 1335–1348. doi: 10.1016/j.jhep.2018.08.008Liu C.H., Ampuero J., Gil-Gómez A., MonteroVallejo R., Rojas Á., Muñoz-Hernández R., GallegoDurán R., Romero-Gómez M. miRNAs in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. J. Hepatol., 2018; 69 (6): 1335–1348. doi: 10.1016/j.jhep.2018.08.008Raghubeer S., Matsha T.E. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the One-Carbon Cycle, and Cardiovascular Risks. Nutrients, 2021; 20; 13 (12): 4562. doi: 10.3390/nu13124562Raghubeer S., Matsha T.E. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the One-Carbon Cycle, and Cardiovascular Risks. Nutrients, 2021; 20; 13 (12): 4562. doi: 10.3390/nu13124562Okada M. Regulation of the SRC family kinases by Csk. Int. J. Biol. Sci., 2012; 8 (10): 1385–1397. doi: 10.7150/ijbs.5141Okada M. Regulation of the SRC family kinases by Csk. Int. J. Biol. Sci., 2012; 8 (10): 1385–1397. doi: 10.7150/ijbs.5141Li J., Shi J., Huang W., Sun J., Wu Y., Duan Q., Luo J., Lange L.A., Gordon-Larsen P., Zheng S.L., Yuan W., Wang Y., Popkin B.M., Mo Z., Xu J., Du S., Mohlke K.L., Lange E.M. Variant Near FGF5 Has Stronger Effects on Blood Pressure in Chinese With a Higher Body Mass Index. Am. J. Hypertens, 2015; 28 (8): 1031–1037. doi: 10.1093/ajh/hpu263Li J., Shi J., Huang W., Sun J., Wu Y., Duan Q., Luo J., Lange L.A., Gordon-Larsen P., Zheng S.L., Yuan W., Wang Y., Popkin B.M., Mo Z., Xu J., Du S., Mohlke K.L., Lange E.M. Variant Near FGF5 Has Stronger Effects on Blood Pressure in Chinese With a Higher Body Mass Index. Am. J. Hypertens, 2015; 28 (8): 1031–1037. doi: 10.1093/ajh/hpu263Шестакова М.В. Роль тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии метаболического синдрома, сахарного диабета и его сосудистых осложнений. Сахарный диабет, 2010; 13 (3): 14–19. doi: 10.14341/2072-0351-5481Shestakova M.V. The role of the tissue reninangiotensin-aldosterone system in the development of metabolic syndrome, diabetes mellitus and itsvascular complications. Diabetes Mellitus, 2010; 13 (3): 14–19. (In Russ.). doi: 10.14341/2072-0351-5481Lau T., Carlsson P.O., Leung P.S. Evidence for a local angiotensin-generating system and dose-dependent inhibition of glucose-stimulated insulin release by angiotensin II in isolated pancreatic islets. Diabetologia, 2004 Feb; 47 (2): 240–248. doi: 10.1007/s00125-0031295-1Lau T., Carlsson P.O., Leung P.S. Evidence for a local angiotensin-generating system and dose-dependent inhibition of glucose-stimulated insulin release by angiotensin II in isolated pancreatic islets. Diabetologia, 2004 Feb; 47 (2): 240–248. doi: 10.1007/s00125-0031295-1Graus-Nunes F., Souza-Mello V. The renin-angiotensin system as a target to solve the riddle of endocrine pancreas homeostasis. Biomed. Pharmacother., 2019; 109: 639–645. doi: 10.1016/j.biopha.2018.10.191Graus-Nunes F., Souza-Mello V. The renin-angiotensin system as a target to solve the riddle of endocrine pancreas homeostasis. Biomed. Pharmacother., 2019; 109: 639–645. doi: 10.1016/j.biopha.2018.10.191Etzel J.P., Rana B.K., Wen G., Parmer R.J., Schork N.J., O’Connor D.T., Insel P.A. Genetic variation at the human alpha2B-adrenergic receptor locus: role in blood pressure variation and yohimbine response. Hypertension, 2005; 45 (6): 1207–1213. doi: 10.1161/01.HYP.0000166721.42734.49Etzel J.P., Rana B.K., Wen G., Parmer R.J., Schork N.J., O’Connor D.T., Insel P.A. Genetic variation at the human alpha2B-adrenergic receptor locus: role in blood pressure variation and yohimbine response. Hypertension, 2005; 45 (6): 1207–1213. doi: 10.1161/01.HYP.0000166721.42734.49Adams J.D., Egan A.M., Laurenti M.C., Schembri Wismayer D., Bailey K.R., Cobelli C., Dalla Man C., Vella A. The Effect of Diabetes-Associated Variation in TCF7L2 on Postprandial Glucose Metabolism When Glucagon and Insulin Concentrations Are Matched. Metab. Syndr. Relat. Disord., 2022; 20 (6): 329–335. doi: 10.1089/met.2021.0136Adams J.D., Egan A.M., Laurenti M.C., Schembri Wismayer D., Bailey K.R., Cobelli C., Dalla Man C., Vella A. The Effect of Diabetes-Associated Variation in TCF7L2 on Postprandial Glucose Metabolism When Glucagon and Insulin Concentrations Are Matched. Metab. Syndr. Relat. Disord., 2022; 20 (6): 329–335. doi: 10.1089/met.2021.0136Madhu S.V., Mishra B.K., Mannar V., Aslam M., Banerjee B., Agrawal V. TCF7L2 gene associated postprandial triglyceride dysmetabolisma novel mechanism for diabetes risk among Asian Indians. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2022; 13 (3): 973718. doi: 10.3389/fendo.2022.973718Madhu S.V., Mishra B.K., Mannar V., Aslam M., Banerjee B., Agrawal V. TCF7L2 gene associated postprandial triglyceride dysmetabolisma novel mechanism for diabetes risk among Asian Indians. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2022; 13 (3): 973718. doi: 10.3389/fendo.2022.973718Карпин В.А., Гудков А.Б., Шувалова О.И. Анализ воздействия климатотехногенного прессинга на жителей северной урбанизированной территории. Экология человека, 2018; 25 (10): 9–14. doi: 10.33396/1728-0869-2018-10-9-14Karpin V.A., Gudkov A.B., Shuvalova O.I. Impact Analysis of Climate and Technogeneous Pressing on Residents of Northern Urban Land. Human. Ecology, 2018; 25 (10): 9–14. (In Russ.). doi: 10.33396/1728-0869-2018-10-9-14Здоровье населения коренных малочисленных народов Cевера Ханты-Мансийского автономного округа – Югры. Показатели по медицинскому обслуживанию по итогам 2018 года (статистические материалы). Ханты-Мансийск, 2019. C. 74Health of the population of the indigenous peoples of the north of the Khanty-Mansi Autonomous Okrug – Yugra. Indicators for medical care at the end of 2018 (statistical materials). Khanty-Mansiysk, 2019. P. 74. (In Russ.)Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Кардиоваскуляр. терапия и профилактика, 2009; 6. doi: 10.15829/1728-8800-2007-0-3-28Diagnosis and treatment of metabolic syndrome. Russian recommendations. Cardiovascular. Therapy and Prevention, 2009; 6. (In Russ.). doi: 10.15829/17288800-2007-0-3-28Li W.X., Lv W.W., Dai S.X., Pan M.L., Huang J.F. Joint associations of folate, homocysteine and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms with dyslipidemia in a Chinese hypertensive population: a cross-sectional study. Lipids Health Dis., 2015; 4 (14): 101. doi: 10.1186/s12944-015-0099-xLi W.X., Lv W.W., Dai S.X., Pan M.L., Huang J.F. Joint associations of folate, homocysteine and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms with dyslipidemia in a Chinese hypertensive population: a cross-sectional study. Lipids Health Dis., 2015; 4 (14): 101. doi: 10.1186/s12944-015-0099-xRaza S.T., Abbas S., Siddiqi Z., Mahdi F. Association between ACE (rs4646994), FABP2 (rs1799883), MTHFR (rs1801133), FTO (rs9939609) Genes Polymorphism and Type 2 Diabetes with Dyslipidemia. Int. J. Mol. Cell Med., 2017; 6 (2): 121–130. doi: 10.22088/acadpub.BUMS.6.2.6Raza S.T., Abbas S., Siddiqi Z., Mahdi F. Association between ACE (rs4646994), FABP2 (rs1799883), MTHFR (rs1801133), FTO (rs9939609) Genes Polymorphism and Type 2 Diabetes with Dyslipidemia. Int. J. Mol. Cell Med., 2017; 6 (2): 121–130. doi: 10.22088/acadpub.BUMS.6.2.6

The authors declare that there are no conflicts of interest present.